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NKT细胞概述
自然杀伤T细胞（NKT细胞）是一类特殊的免疫细胞，结合了T细胞和自然杀伤（NK）细胞的特性。它们主要识别由非经典MHC I类分子CD1d呈递的糖脂抗原。NKT细胞分为两种主要类型：第一类不变性NKT细胞（iNKT细胞）和第二类NKT细胞（type II NKT cells）。其中，iNKT细胞在抗肿瘤免疫中发挥了重要作用。
NKT细胞的表面标记与功能
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NKT细胞表面具有独特的分子标记和受体，主要包括αβ型T细胞受体（TCR）和NK1.1受体（CD161）。iNKT细胞通过不变的TCR识别CD1d呈递的糖脂抗原（如α-半乳糖基神经酰胺，α-GalCer），这是其激活的关键机制。NKT细胞兼具T细胞和NK细胞的功能，能够迅速响应抗原刺激，并在感染或肿瘤中发挥重要作用。NKT细胞的免疫功能
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1. 抗肿瘤免疫
NKT细胞在抗肿瘤免疫中扮演着至关重要的角色。iNKT细胞通过直接或间接的机制来实现抗肿瘤作用：
- 直接杀伤肿瘤细胞：iNKT细胞能够通过Fas-FasL相互作用、穿孔素和颗粒酶B，以及肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体（TRAIL）来直接杀伤表达CD1d分子的肿瘤细胞。
- 间接激活抗肿瘤免疫反应：iNKT细胞的活化会迅速分泌大量的细胞因子，包括IFN-γ、IL-2、IL-12、TNF-α等，这些因子能够激活树突状细胞（DCs）、NK细胞、巨噬细胞和T细胞，从而启动更广泛的免疫反应来消灭肿瘤细胞。
2. 树突状细胞与NKT细胞的相互作用
iNKT细胞通过CD40L与树突状细胞（DC）的CD40相互作用，促进DC的成熟。成熟的DC在体内表达更多的共刺激分子，如CD40、CD80和CD86，并产生大量IL-12。这种正反馈机制进一步增强了iNKT细胞、NK细胞和CD8+ T细胞的抗肿瘤活性，形成强大的免疫攻击网络。
3. 免疫耗竭的逆转
肿瘤微环境中的T细胞和NK细胞经常因持续的抗原刺激而出现耗竭状态，表现为增殖能力降低和效应功能减弱。iNKT细胞的激活可以通过分泌IL-21、IL-2和IL-12逆转这种耗竭状态，恢复NK细胞和CD8+ T细胞的杀伤功能，从而增强抗肿瘤免疫反应。
4. 抗病毒与抗细菌功能
NKT细胞能够快速响应病毒和细菌感染。通过识别CD1d呈递的脂质抗原，iNKT细胞迅速被激活，分泌穿孔素和颗粒酶，直接杀伤被感染的细胞。同时，NKT细胞通过分泌细胞因子激活巨噬细胞和NK细胞，进一步增强对病原体的抵抗力。NKT细胞在癌症免疫治疗中的应用
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NKT细胞，特别是iNKT细胞，已成为癌症免疫治疗中的重要研究对象。通过激活iNKT细胞，可以显著提高抗肿瘤免疫反应。
1. α-GalCer治疗
α-半乳糖基神经酰胺（α-GalCer）是iNKT细胞的强效激动剂，能够迅速激活iNKT细胞并诱导它们分泌大量IFN-γ和IL-12。这种疗法已经在多种临床前模型中显示了显著的抗肿瘤效果。然而，重复使用α-GalCer可能导致NKT细胞进入无反应状态，因此当前的研究重点是如何优化剂量和治疗方案以避免这种情况。
2. NKT细胞转导的嵌合抗原受体（CAR）疗法
NKT细胞的CAR疗法显示出较传统CAR-T细胞的独特优势。iNKT-CAR细胞不仅能够进入非淋巴组织，并在其中发挥抗肿瘤作用，还能够通过其天然TCR有效增强Th1型免疫反应。这使得iNKT细胞在肿瘤免疫中成为极具潜力的治疗工具。
3. 临床试验
多个临床试验已经验证了iNKT细胞在癌症治疗中的有效性。例如，在某些试验中，α-GalCer激活的iNKT细胞能够显著扩增患者体内的iNKT细胞数量，并增强NK细胞和T细胞的活性。在头颈鳞状细胞癌患者中，50%的患者在接受iNKT细胞治疗后病情得以控制，显示了良好的临床前景。NKT细胞的发育与功能调控
NKT细胞的发育与传统T细胞类似，主要在胸腺中进行。iNKT细胞的发育依赖于与胸腺中CD1d分子的相互作用，并受到Notch信号通路的调控。此外，iNKT细胞的功能还受到多种共刺激分子（如PD-1和CD28）的调控，这为如何在癌症免疫治疗中精确调节iNKT细胞提供了新的研究方向。参考文献
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