近年来，RNA领域的研究掀起了一股热潮，从mRNA疫苗的开发到RNA干扰技术的应用，再到非编码RNA的爆火。RNA的多样性及其在生物系统中的功能得到了前所未有的关注。然而，回溯生命科学的发展历程，DNA无疑是这一切研究的基石。自1953年沃森和克里克发现DNA双螺旋结构以来，科学家们逐渐揭示了DNA作为遗传物质的核心作用。DNA的完整性对生物体的存活至关重要，而基因组的不稳定性则常常与多种疾病，特别是癌症的发生密切相关。DNA的研究会逐渐被人们冷落，还是有一天会重回神坛？让我们拭目以待。
DNA损伤及其类型
单链断裂（SSBs）：通常由辐射或氧化应激引起，修复相对简单，通过碱基切除修复（BER）机制进行。 双链断裂（DSBs）：为最严重的损伤类型，电离辐射、化学药物或细胞复制过程中都会导致这种损伤，未修复的DSBs可能导致染色体畸变和细胞死亡。 碱基损伤：包括碱基氧化、脱氨或甲基化等，由内外源性因素（如自由基、紫外线、化学物质）引发，破坏碱基对的配对性。 DNA交联（链内或链间交联）：由化学药物或自由基导致的DNA链与其他分子之间的共价结合，严重影响DNA复制和转录。
DNA修复机制
碱基切除修复（BER）：主要修复单个碱基损伤，通过DNA糖基化酶识别并切除受损碱基，随后AP内切酶切开无碱基位置，完成修复过程。 核苷酸切除修复（NER）：处理大块DNA损伤如紫外线引发的嘧啶二聚体，全基因组NER（GG-NER）扫描DNA全局，转录偶联NER（TC-NER）则优先修复阻碍转录的损伤。 错配修复（MMR）：在DNA复制过程中检测并修复错配碱基，由MutS复合体识别并结合MutL复合体共同执行修复。 双链断裂修复（DSBR）：包括同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）。HR在S期和G2期使用姐妹染色单体作为模板进行精确修复，而NHEJ在无模板时直接连接断裂末端，但误差率较高。
DNA损伤反应（DDR）机制
损伤识别与激活：ATM和ATR激酶分别在双链断裂和复制压力时被激活，ATM通过MRN复合物被招募到断裂点，磷酸化H2AX形成标记，吸引修复蛋白聚集；ATR则通过识别单链DNA上的RPA复合体，激活后启动下游信号通路。 细胞周期检查点的激活：DDR通过CHK1和CHK2的激活，控制细胞周期进程，尤其是G1和G2/M检查点，通过抑制CDK来延缓细胞进入有丝分裂期，以确保修复有充足时间完成。 染色质重塑和基因表达调控：DDR还涉及染色质结构变化和基因转录调控，γH2AX的标记作用和进一步的磷酸化事件有助于染色质的重塑和修复蛋白的募集。 代谢重编程：细胞在修复过程中需要核苷酸、能量和蛋白质的支持，DDR调节细胞代谢途径以确保所需物质和能量供应。
DDR在癌症治疗中的机制及应用
靶向DDR途径的治疗：
PARP抑制剂：用于BRCA1/2突变癌症患者，这些突变导致HR修复缺陷，使得肿瘤细胞对PARP抑制剂高度敏感，通过合成致死机制选择性杀死癌细胞。 ATM和ATR抑制剂：通过抑制DDR信号通路，使癌细胞在DNA损伤后无法有效修复，从而诱导细胞死亡，这些抑制剂在临床试验中展现了潜力。
DDR抑制剂的新发展方向：开发下一代PARP1选择性抑制剂，以降低传统PARP抑制剂的副作用，扩大其临床应用范围。
未来可能的研究方向
新型DDR靶点：新的DDR相关蛋白（如Polθ、RAD51）逐渐成为潜在治疗靶点，特别是在解决耐药性肿瘤方面展示了广阔的应用前景。 扩展合成致死策略：未来研究将探索更多DDR基因缺陷与DDR抑制剂间的合成致死关系，以实现更精准的个性化癌症治疗。 生物标志物开发与耐药机制研究：继续开发和验证DDR生物标志物，用于实时监测治疗效果；深入研究癌症耐药机制，并开发组合疗法或新药物以克服耐药性。 组合疗法与多靶点治疗：结合免疫疗法与DDR抑制剂，通过增强肿瘤细胞的免疫反应，并探索多种DDR靶点抑制剂的联合使用，以进一步提高疗效并克服耐药问题。
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