白介素1家族（IL-1 Family）概述
白介素1（IL-1）最早于35年前被描述，当时被认为是一种由单核细胞和中性粒细胞分泌的蛋白质，其名称“Interleukin”源自其在白细胞之间的信号传递功能。IL-1分为α和β两种亚型，其中IL-1β在生物学活性和疾病中的作用最为显著。
白介素1家族成员与结构
主要成员：IL-1家族包括多个成员，其中IL-1α、IL-1β、IL-18和IL-33是最重要的成员。IL-1α和IL-1β是经典的促炎细胞因子，IL-18和IL-33分别在抗感染免疫和过敏反应中发挥关键作用。 结构特性：IL-1家族成员结构相似，但在不同的受体复合物上发挥作用。IL-1α、IL-1β通过与IL-1R1受体结合，激活特异性信号通路。IL-18和IL-33分别与IL-18R和ST2受体结合，激活不同的炎症途径。 局部与全身效应：IL-1家族成员不仅在局部发挥作用，还可通过全身循环诱导系统性炎症。例如，IL-1β释放入血后可激活肝脏产生急性期蛋白，并促进发热反应。
白介素1分泌与信号传导机制
分泌过程： 在病原体刺激下，巨噬细胞和树突状细胞表面的模式识别受体（Pattern Recognition Receptors, PRRs）检测病原体并启动炎性小体（Inflammasome）活化。 PRRs识别病毒、细菌等病原体后，诱导IL-1的基因表达。初始生成的IL-1为前体形式，如前IL-1β，通过炎性小体复合物的切割，活化成成熟的IL-1β并分泌至细胞外。 中性粒细胞中的IL-1激活：中性粒细胞内的前体IL-1可以通过丝氨酸蛋白酶等作用转化为活性形式，快速应对感染部位的炎症需求。 信号传导过程： IL-1通过与IL-1R1受体复合物（包括IL-1R1和IL-1Racp）结合，启动下游信号。信号传导依赖于MyD88适配蛋白，激活TRAF6（TNF受体相关因子6），进一步激活MAP激酶和NF-κB信号通路。 基因表达：NF-κB激活后触发促炎性基因的表达，包括前列腺素（Prostaglandins）、基质金属蛋白酶（MMPs）等，推动细胞外基质重塑和炎症介质的生成。
白介素1的生理功能和免疫调节作用
免疫细胞调节：IL-1作用于多种免疫细胞（如中性粒细胞、T细胞、B细胞等），在病原体入侵时充当“警报信号”，吸引免疫细胞迁移至感染部位。 局部炎症反应：IL-1通过增加毛细血管的通透性，使免疫细胞更容易渗出血管并到达感染部位，促进局部炎症反应。 全身反应：IL-1进入血液后可作用于肝脏，诱导急性期蛋白（如C反应蛋白CRP、TNF-α、IL-6等）的生成，引发发热、T细胞激活和抗病原体反应，进一步增强全身性免疫防御。
白介素1家族在肿瘤学中的作用
肿瘤微环境中的炎症作用： IL-1β在肿瘤微环境（TME）中可增强肿瘤血管的通透性，支持肿瘤血管生成，为肿瘤细胞提供充足的营养和氧气。 通过诱导炎症反应，IL-1β为癌细胞的增殖、转移创造有利条件，且对肿瘤血管生成具有促进作用。 免疫逃逸机制： IL-1可能促进免疫抑制性细胞因子（如IL-10和TGF-β）的分泌，抑制效应T细胞活性，同时增强调节性T细胞（Treg）的功能，从而使癌细胞逃避免疫系统监视。 在某些癌症类型中，IL-1β引发的炎症反应可能帮助肿瘤细胞逃避免疫攻击，并加速肿瘤进展。 临床应用：IL-1抑制剂（如Canakinumab）在抑制肿瘤微环境的炎症中具有潜力，临床试验表明其可在一定程度上减少肿瘤生长。特别是在肺癌和乳腺癌等类型的癌症中，IL-1抑制剂可能通过降低肿瘤相关炎症，从而减缓癌症进展。
白介素1家族在过敏反应中的作用
IL-33与过敏反应： IL-33在激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞方面具有重要作用，可促使这些细胞分泌组胺和IL-4等过敏性炎症介质。 IL-33通过引发TH2型免疫反应，驱动包括哮喘和特应性皮炎在内的过敏反应，并在过敏性疾病的病理机制中扮演重要角色。 IL-18的辅助作用： 虽然IL-18主要用于抗感染免疫，但在过敏反应中也具有调节作用。通过激活自然杀伤细胞和T细胞，IL-18诱导IFN-γ分泌，影响其他炎症细胞因子的生成。 过敏性疾病研究表明，阻断IL-33和IL-18信号传导可有效减轻某些过敏症状，为治疗提供新的靶向策略。
白介素1家族的抑制与负反馈机制
天然抑制因子：IL-1受体拮抗剂（IL-1RA）是IL-1的天然抑制因子，通过竞争性结合IL-1受体来阻断IL-1信号。 其他抑制机制：如IL-1R2和分泌性IL-1R Cap等“诱饵”受体能够削弱IL-1信号，从而控制炎症强度。 治疗性抑制剂：阿那白滞素（Anakinra）和单克隆抗体（如Canakinumab和Rilonacept）被开发用于临床治疗，适用于多种疾病（如风湿性关节炎、Still’s病），通过阻断IL-1信号有效减轻炎症和疼痛症状。
临床应用与研究前景
自身免疫和炎症性疾病：IL-1抑制剂广泛用于治疗自身免疫性疾病，如风湿性关节炎、Still’s病、周期性发热综合征等。通过调节免疫细胞功能，IL-1抑制剂可有效减少慢性炎症和疼痛。 抗肿瘤疗法：IL-1在肿瘤微环境中的促炎作用使其成为抗肿瘤靶点。IL-1抑制剂在某些癌症治疗中显示潜力，尤其是抑制肿瘤相关炎症，减缓肿瘤进展。 过敏性疾病新疗法：IL-33和IL-18在过敏反应中的作用突出，使其成为过敏性疾病治疗的新靶点。针对IL-33和IL-18的特异性抑制剂有望减少过敏性炎症，改善患者症状。
参考文献
