干扰素的发现与研究历程
干扰素（Interferon）是一类具有抗病毒、调节免疫功能的细胞因子，最早是在20世纪50年代被发现的。科学家Eg Nobel和日本生物学家Kojima在开发天花疫苗的过程中，发现当使用紫外线处理过的牛痘病毒（即UV减毒病毒）感染兔皮细胞后，这些细胞在再次接触活性病毒时，感染并没有广泛传播。通过这一实验，科学家们推测，体内似乎产生了一种能够抑制病毒扩散的物质。这种物质最初被称为“病毒抑制因子”，后来被命名为干扰素，因为它能够干扰病毒的复制过程。科学家Isaac和Linda随后在对流感病毒的研究中也发现了类似的现象。他们将UV减毒的流感病毒注射到鸡蛋的卵黄囊中，发现病毒的增殖受到了抑制，进一步证实了存在一种能够干扰病毒复制的因子。由于这一因子能干扰病毒的正常生长，科学家们将其命名为“干扰素”。
![]()
干扰素的分离与结构研究
尽管干扰素的抗病毒特性得到了确认，但由于其在体内产生的量极为有限，早期对其结构和功能的详细研究受到限制。直到1978年，随着生物化学技术的发展，科学家们通过X射线晶体学技术解析了干扰素-γ的结构。通过这一研究，干扰素的作用机制逐渐被揭示，科学家们发现它在调节免疫反应和抗病毒过程中扮演着重要角色。
干扰素的分类
![]()
根据干扰素的结构和功能特点，干扰素家族被分为三大类：
干扰素的产生与作用机制
干扰素在病原体入侵后由免疫细胞分泌，例如当树突状细胞或巨噬细胞发现病原体时，会迅速分泌干扰素-α或干扰素-β。这些干扰素像警报信号一样，通知其他免疫细胞前来增援，从而增强整体的免疫反应。这些干扰素还能够诱导T细胞向Th1细胞分化，后者参与介导炎症反应和抗病毒应答。干扰素的作用机制复杂且高效。以干扰素-γ为例，病毒感染细胞后，病毒的遗传物质（RNA或DNA）进入宿主细胞，并利用宿主的细胞机器生成病毒蛋白。这些病毒蛋白被细胞内的蛋白酶体降解，并通过MHC-I类分子呈递到细胞表面。这时，免疫系统中的CD8阳性细胞毒性T细胞能够识别被呈递的病毒抗原，并释放穿孔素和颗粒酶，诱导病毒感染细胞的凋亡。当受感染的细胞凋亡后，它会释放干扰素-γ，这种干扰素会与邻近细胞的干扰素受体结合，激活邻近细胞的抗病毒机制，使其在病毒感染扩散前提前做好准备。
干扰素信号通路
干扰素通过与细胞表面的受体结合启动信号传导通路。这些受体通常是Janus激酶（JAK）受体，能够激活信号转导与转录激活因子（STAT）通路。干扰素结合受体后，JAK激酶被激活，继而对STAT蛋白进行磷酸化。磷酸化后的STAT蛋白会二聚化并迁移到细胞核内，结合到特定的DNA序列上，启动抗病毒基因的表达。不同种类的干扰素通过不同的STAT组合来实现信号特异性。例如，干扰素-α和干扰素-β主要通过激活STAT1和STAT2来诱导抗病毒蛋白的表达，而干扰素-γ则主要通过STAT1通路。干扰素诱导的抗病毒蛋白包括：
干扰素的医学应用
干扰素因其抗病毒和免疫调节功能，在多种疾病的治疗中被广泛应用，尤其是在以下几类疾病中：干扰素的抗肿瘤机制
![]()
抑制肿瘤细胞增殖
干扰素能够直接抑制肿瘤细胞的增殖。它通过影响细胞周期相关的信号通路，干扰细胞从G1期向S期的转变，从而阻止肿瘤细胞的分裂与增殖。例如，干扰素可以通过诱导细胞周期抑制因子p21和p27的表达，抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）的活性，最终阻止细胞周期的推进。这一机制在抑制某些类型的实体瘤和血液系统肿瘤中表现尤为明显。
诱导肿瘤细胞凋亡
干扰素还能够通过多种途径诱导肿瘤细胞的凋亡（程序性细胞死亡）。具体机制包括：
- 激活肿瘤坏死因子相关通路，如TNF-α和Fas受体介导的凋亡信号通路，从而导致肿瘤细胞的凋亡。
- 干扰素-γ通过诱导一氧化氮合酶的表达，生成一氧化氮（NO），这种分子在高浓度下能够诱导肿瘤细胞凋亡。
抑制血管生成
肿瘤的生长和扩散依赖于血管生成，而干扰素能够抑制这一过程。干扰素通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的表达，阻止新生血管的生成，限制了肿瘤获得养分和氧气的途径，从而抑制肿瘤的生长和扩散。这一机制在抑制肾细胞癌和血管依赖型肿瘤中具有较好的效果。
增强免疫系统的抗肿瘤活性
干扰素能够通过激活免疫系统中的多种细胞来增强机体的抗肿瘤能力。它主要通过以下途径发挥作用：
- 增强天然杀伤细胞（NK细胞）的活性：干扰素能够激活NK细胞，这些细胞在识别并杀伤肿瘤细胞中扮演着重要角色。干扰素的作用使NK细胞对肿瘤细胞的识别能力增强，从而提高其直接杀伤肿瘤的效率。
- 激活巨噬细胞和树突状细胞：干扰素通过增强巨噬细胞和树突状细胞的活性，促进这些细胞的抗原呈递能力，提高机体对肿瘤的免疫监视功能。
- 促进T细胞的抗肿瘤功能：干扰素能够诱导T细胞分化为Th1型辅助T细胞，激活细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）对肿瘤细胞的攻击。此外，干扰素-γ可以通过增强T细胞的分泌功能，促进其释放穿孔素和颗粒酶，直接诱导肿瘤细胞的凋亡。
调节肿瘤免疫逃逸机制
肿瘤细胞通常会通过多种机制逃避免疫系统的攻击，例如通过下调MHC-I类分子的表达来逃避T细胞的识别。而干扰素，尤其是干扰素-γ，能够增强肿瘤细胞表面MHC-I类分子的表达，使其更容易被免疫系统识别和攻击。此外，干扰素还能够调节肿瘤微环境，减少免疫抑制细胞的数量，进一步抑制肿瘤的免疫逃逸。
参考文献
Pestka, S., et al. (2004). "Interferons and their actions." Annual Review of Biochemistry, 73, 465-492.Stark, G. R., et al. (1998). "How cells respond to interferons." Annual Review of Biochemistry, 67, 227-264.Dunn, G. P., et al. (2006). "Interferons, immunity and cancer immunoediting." Nature Reviews Immunology, 6(11), 836-848.Schreiber, G., et al. (2002). "The molecular basis for differential type I interferon signaling." Journal of Biological Chemistry, 277(43), 40731-40734.Parker, B. S., et al. (2016). "Therapeutic potential of interferon-α in cancer." Nature Reviews Cancer, 16(2), 131-144.Ivashkiv, L. B., & Donlin, L. T. (2014). "Regulation of type I interferon responses." Nature Reviews Immunology, 14(1), 36-49.Wang, Y., et al. (2018). "Type I interferons and the innate immune response to cancer." Nature Reviews Immunology, 18(1), 46-57.Kalvakolanu, D. V. (2000). "Interferons and cancer therapy." Cancer Therapy and Research, 120, 3-23.Borden, E. C., et al. (2007). "Interferons at age 50: past, current and future impact on biomedicine." Nature Reviews Drug Discovery, 6(12), 975-990.Müller, M., et al. (1994). "Functional role of type I and type II interferons in antiviral defense." Science, 264(5167), 1918-1921.Rizza, P., et al. (2015). "Type I interferons in cancer therapy: mechanistic insights and clinical challenges." Cytokine & Growth Factor Reviews, 26(2), 127-137.Zou, W., et al. (2001). "Interferon-γ and regulatory T cells in cancer immunotherapy: a Yin-Yang balance." Nature Reviews Immunology, 1(3), 187-196.Boehm, U., et al. (1997). "Cellular responses to interferon-γ." Annual Review of Immunology, 15, 749-795.Maher, S. G., & McCoy, C. E. (2007). "Interferons and cancer: The great divide." Molecular Cancer Therapeutics, 6(3), 649-661.Wang, H., et al. (2017). "Therapeutic resistance to anti-PD-1/PD-L1 blockade in cancer treatment: mechanisms and strategies." Oncogene, 36(11), 1477-1488.
