原发性肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)是全球癌症相关死亡的主要原因之一，由于手术后复发率高以及缺乏有效控制的药物，5年的总生存率仅有12%左右。近年来随着免疫疗法在实体肿瘤治疗中取得的重大突破，以免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors, ICIs)为代表的多种免疫治疗以及联合治疗，在肝癌的临床应用和临床研究中展现出相当不错的治疗效果，为解决HCC的长期生存问题带来了希望和曙光。
首都医科大学附属北京佑安医院闾军教授团队在Chinese Medical Journal中发表了题为“Immunotherapy for Hepatocellular Carcinoma”的综述文章，介绍并讨论了当前临床常用的肝癌免疫治疗策略以及最新研究进展。
肝癌免疫治疗机制
文中详细阐述了肝癌及肝癌微环境中复杂的细胞相互作用对肿瘤免疫逃逸的影响以及各种潜在的免疫治疗靶点，针对包括免疫检查点抑制剂，过继细胞治疗(Adoptive cell therapies, ACT)、肿瘤疫苗、溶瘤病毒(Oncolytic viruses, OVs)及细胞因子疗法等进行肝癌免疫治疗的机制和方法。
肝癌免疫治疗策略
目前常用的免疫治疗药物首推免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs），主要包括PD-1/PD-L1抑制剂及CTLA-4抑制剂，通过激活患者自身 T 淋巴细胞的抗肿瘤免疫功能，发挥杀灭肿瘤细胞的作用，在临床上已被广泛使用。
自2017年开始，Nivolumab和Pembrolizumab最先被FDA批准用于晚期HCC的免疫治疗，开启了肝癌免疫治疗的先河，随后Camrelizumab和Tislelizumab等国产PD-1抑制剂也相继进入临床应用。PD-L1抑制剂Atezolizumab主要通过与肿瘤细胞表面的PD-L1结合，阻断其与T细胞上PD-1和B7.1的相互作用，从而发挥抗肿瘤作用ICIs与阻断PD-1和血管内皮生长因子(VEGF)通路的分子靶向药物联合使用可增强抗肿瘤活性。IMbrave150临床试验结果推出了Atezolizumab联合Bevacizumab (T+A方案)针对肝癌的一线治疗方案。Durvalumab和Avelumab是类似的PD-L1抑制剂，对活组织检查中PD-L1高表达或基线AFP水平大于400mg /dl的HCC患者显示更好的治疗效果。Ipilimumab和Tremelimumab都是CTLA-4抑制剂。FDA目前已经批准Ipilimumab和Nivolumab联合治疗接受索拉非尼治疗后的晚期肝癌患者，Tremelimumab和Durvalumab联合用于晚期肝癌患者的一线治疗。文中还介绍了新的免疫检查点如TIM-3和LAG-3，作为肝癌治疗的靶点正在临床试验中。
过继细胞疗法（Adoptive cell therapies, ACT）是指将“活”的免疫细胞包括非基因修饰和基因修饰的免疫细胞在体外扩增，再输回到患者体内以到达消灭癌细胞的效果。文中详细论述了以TILs, TCR-T以及CAR-T为代表的T细胞免疫治疗的研究进展，还囊括了一些其他免疫细胞如NK，以及iNKT细胞等细胞治疗方法。
对于其他免疫治疗策略的临床研究进展，如肿瘤疫苗，溶瘤病毒以及细胞因子等均有详细阐述。由于肿瘤通常涉及多种免疫抑制途径和多种免疫细胞的损伤，因此多种免疫疗法联合使用比单一治疗具有更强的抗肿瘤效果。文中涵盖了多种不同免疫治疗策略的联合疗法。
小结与展望
在过去的几年中，一系列相关临床试验均发现，部分HCC患者在经过免疫治疗后可获得完全或持久的缓解，免疫治疗策略在HCC的治疗中显示出巨大的潜力，而且将不同的免疫治疗方法联合优于单一治疗。但是由免疫治疗带来的自身免疫性疾病和不良反应也越来越多，这些不良免疫反应会降低抗肿瘤治疗的效果，因此不同机制免疫治疗的合理应用在未来肝癌免疫治疗中尤其值得重视。在未来的研究中，通过免疫治疗靶向肿瘤患者免疫系统的抑制/缺陷因素，重塑肿瘤患者的TME并使其恢复正常，寻找更特异的疗效预测指标，锁定有效的治疗人群，甚至通过免疫检查点和细胞免疫联合调节肿瘤微环境等策略将是肝癌免疫治疗不断探索的关键和方向。
作|者|介|绍
通信作者：闾军
首都医科大学附属北京佑安医院肿瘤内科主任，首都医科大学肝癌诊疗研究中心副主任，教授、主任医师、博士生导师。美国NIH博士后、访问学者。北京市“高创计划”卫生领军人才，北京市医管局 “登峰”团队生物免疫领域领军人才。中华医学会感染病学分会委员、中国医师协会感染病学分会委员、中国研究型医院学会北京感染病学分会副主任委员、北京医学会感染病学分会副主任委员。现主持国家自然科学基金原创探索项目等多项研究课题，研究主要方向为肝癌免疫治疗。
第一作者：王小霞
首都医科大学附属北京佑安医院在读博士生，研究方向为肝癌的免疫治疗。
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供稿｜王小霞
编辑｜尹延洁
