三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性强的乳腺癌，预后差，治疗选择有限。雄激素受体（AR）已成为Luminal型雄激素受体（LAR）三阴性乳腺癌的潜在治疗靶点。然而，多项研究表明， AR阳性TNBC的抗雄激素治疗临床获益有限。在发表于《中华医学杂志英文版》的“Estrogen reception beta suppresses the androgen receptor oncogenic effects in triple-negative breast cancer”一文中，作者试图揭示AR在TNBC中的作用及其具体机制。
该研究首先探究了AR在TNBC组织中的表达情况。随后通过体内外功能实验探究了AR对TNBC细胞的生物学影响。进一步的机制实验发现AR的促癌作用依赖于细胞黏附分子4(NECTIN4)，而这种促癌作用能被雌激素受体beta(ERβ）阻断。该研究有望为LAR型TNBC患者的治疗提供新的线索。
▲图1.ERβ能阻断AR与NECTIN4启动子区结合，从而阻断AR的促癌作用
为了研究AR在TNBC中的作用，作者分别使用AR激动剂双氢睾酮（DHT）或抑制剂恩杂鲁胺（Enza）激活或抑制AR的表达。结果表明在两株LAR型TNBC细胞BT-549和Hs578t中，经DHT处理24 h后细胞的增殖、迁移与侵袭能力均显著增加，而Enza处理组则得到了相反的结论。在裸鼠原位及转移瘤模型中，肿瘤的增殖与转移能力随DHT剂量的增加而增强。
▲图2 AR调控TNBC的增殖与转移
作者进一步实验发现将ERβ转染至LAR型TNBC细胞系时，AR的生物学作用被显著抑制，而这种抑制在AR阴性的TNBC细胞系中则不存在。随后作者通过包括染色质免疫共沉淀测序在内的一系列分子生物学实验探究了这种现象可能的机制。结果表明，NECTIN4启动子-42到-28 bp是一个AR反应元件，并且ERβ与AR的相互作用阻碍AR介导的NECTIN4转录，从而促进TNBC的进展。
▲图3 ERβ抑制AR介导的NECTIN4转录
综上所述，该研究表明ERβ作为一种抑制因子能影响AR在TNBC中的生物学作用，有助于更好地理解AR在TNBC中的作用和机制。同时，鉴于NECTIN4已作为治疗尿路上皮癌的新靶点，考虑到NECTIN4在部分TNBC患者中同样高表达，我们目前的研究可能为靶向NECTIN4治疗LAR型TNBC提供临床前基础。
作|者|介|绍
通信作者：管晓翔
教授，博士，博士生导师；江苏省人民医院主任医师，教育处副处长；中国医师协会精准治疗委员会乳腺癌专委会副主任委员；中国抗癌协会乳腺癌专委会委员；CSCO基金会理事；江苏省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员；江苏省中西医结合学会化疗专业委员会常务委员。先后获得教育部自然科学奖二等奖、江苏省青年科学奖、欧洲乳腺癌专家学会（EUSOMA）研究学者奖和美国癌症协会（ACS）研究学者奖。先后获得江苏省“医学重点人才”、江苏省“333人才”、江苏省“十大青年科技之星”等荣誉称号。
共同通信作者：朱程君
江苏省人民医院肿瘤科副主任医师、医学博士；中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会委员。专业方向为乳腺癌、肺癌及消化道肿瘤等常见癌种的化疗及基因指导下的个体化分子靶向治疗、免疫治疗。参与多项国家自然科学基金及省厅级课题的研究工作，发表SCI论文及中文核心期刊十余篇。
第一作者：徐锋
江苏省人民医院 肿瘤科 博士在读。主要研究方向：乳腺癌的基础与临床。
共同第一作者：徐坤
江苏省肿瘤医院 肿瘤内科 住院医师。主要研究方向：乳腺癌的基础与临床。
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供稿｜徐锋
编辑｜高婷
