1970年代，年轻的外科医生Judah Folkman观察到肿瘤组织中存在着大量脆弱的、易出血的血管。他还观察到如果没有血管新生，肿瘤便无法生长的现象。据此，他提出：肿瘤生长依赖于血管新生，抑制肿瘤血管新生可能是癌症治疗的一种新策略。如今，距Judah Folkman提出这一理念已达半个世纪之久，多种抗血管新生的药物已经广泛用于治疗各类人类癌症，成为肿瘤治疗领域一个绝佳的转化案例。
尽管许多临床医生和肿瘤学家不断深入探索肿瘤血管新生的机制，但少有人完整梳理这一长达半世纪的研究历程及历史文献。更重要的是，在应用抗血管新生疗法治疗肿瘤的临床实践中，仍存在着包括机理不清晰、缺乏预测性标志物、易发生耐药等问题。如何针对这些临床问题，寻找新的解决方案，是本领域亟待探索的重要议题。
瑞典卡罗林斯卡医学院Yihai Cao团队近期在本刊在线发表Tumor angiogenesis and anti-angiogenic therapy一文，从历史角度回顾了半个世纪以来“靶向肿瘤血管新生治疗肿瘤”这一概念的提出、血管新生相关检测模型的建立、促血管新生因子的分离、血管新生抑制剂的发现等。作者还进一步阐述了抗血管新生疗法在临床肿瘤学的应用，着重描述了抗血管新生治疗与化疗、免疫治疗以及其他抗肿瘤方案联用的策略与裨益。并提出如何进一步提高患者受益的展望。
20世纪60-70年代，Judah Folkman在动物实验中观察到在没有新生血管的情况下肿瘤生长受限。1971年他从肿瘤匀浆中分离出肿瘤血管新生因子（tumor angiogenic factor），但当时尚未理解该因子的化学本质。他们进一步开发出可用于检测血管新生的体内外模型，包括利用无血管的角膜研究肿瘤血管新生的模型。20世纪80年代，Folkman等成功分离出第一个肿瘤血管新生因子，后来被证明是成纤维细胞生长因子FGF。Dvorak等分离出了肿瘤衍生通透因子，而Ferrara等人随后分离出了血管内皮生长因子VEGF，后来这两者被证实具有相同的序列。FGF及VEGF这两个促血管新生因子的发现推动了FGF家族、VEGF家族、血小板衍生生长因子PDGF家族、及血管生成素家族等的陆续发现。除了促血管新生因子，Folkman还利用血管新生模型找到了多种血管新生的抑制剂。其中内源性血管新生抑制剂主要从缺乏血管的组织中分离得到。而外源性抑制剂主要来源于植物与真菌。血管新生抑制剂的研发层出不穷，21世纪初，Genetech公司开发出VEGF的中和抗体贝伐珠单抗，具有靶点特异、半衰期长的特点。该药物2004年经FDA批准用于治疗结直肠癌。这一里程碑事件充分展示了从概念提出到临床转化的艰辛历程。
在几十年的临床前研究中，人们观察到抗血管新生治疗可以实现强效的肿瘤抑制。然而在临床应用中，单独使用抗血管新生治疗的效果非常有限。这提示了人类肿瘤和动物模型中的肿瘤存在着显著差异，了解这些差异可能有助于优化抗血管新生疗法。
▼ 表1 人类肿瘤与动物模型中肿瘤的区别
临床上，大多数抗血管新生药物与化疗联用，均显示出比单药更好的疗效。但其增益机制尚不完全明确。现已提出了包括血管正常化在内的多种机制解释这些增益现象。随着免疫疗法的兴起，多项临床试验也证明抗血管新生药物联合免疫治疗展现出比单药更好的疗效。但抗血管新生治疗如何调控免疫微环境来增加肿瘤的免疫敏感性，还需进一步研究。在临床前研究中，抗血管治疗也常常与其他各类抗肿瘤疗法联合使用，以改善肿瘤对抗血管新生治疗的耐药性。未来应关注优化下一代抗血管新生药物、筛选受益患者亚群、深入研究非肿瘤靶点等问题，以进一步提高患者受益。
作|者|介|绍
通信作者：Yihai Cao
中国工程院外籍院士、欧洲科学院院士、美国国家发明家科学院院士、瑞典卡罗林斯卡医学院杰出教授。
主要作者：杨云龙
复旦大学基础医学院 细胞与遗传医学系 教授、系主任。
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供稿｜Yihai Cao，杨云龙
编辑｜倪靖
