肺动脉高压的发病机制尚不清晰，《Chinese Medical Journal》近期发表了南京医科大学附属南京医院陈绍良教授团队题为“GRK2–YAP signaling is implicated in pulmonary arterial hypertension development”的文章。
肺动脉高压（PAH, Pulmonary arterial hypertension）是一组以肺动脉压力进行性增高，最终导致右心衰竭为特征的临床综合征。尽管目前针对PAH的治疗强调起始联合靶向药物治疗，但存在患者难以负担价格高昂的新型靶向药物、副作用叠加、中远期疗效不佳和5年死亡率下降不明显、部分高危患者出现病情进行性加重等问题。因此，探究PAH形成的关键机制，寻找有效的治疗靶点及药物对于PAH的防治具有重要的临床意义。
G蛋白偶联受体激酶（G protein-coupled receptor kinases, GRKs）属丝氨酸/酪氨酸蛋白激酶家族，广泛存在于各种组织，能特异地使活化的G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors, GPCR）发生磷酸化及脱敏化，从而终止后者介导的信号转导通路。GRKs在不同类型细胞中的分布、表达与不同的病理生理状态有关，其中GRK2分布在血管内皮及平滑肌细胞内，不仅调控经典GPCR通路的活性，而且GRK2可作为结合伴侣直接与受体络氨酸激酶、PDGF、FGF等结合而调节上述信号通路的活性（不依赖于GPCR的非经典通路），从而参与心力衰竭、高血压、心肌缺血等疾病的发生发展。目前对于GRK2是否参与PAH肺血管重构的作用及机制尚不清楚。既往研究表明，HIPPO-YAP通路是调控平滑肌细胞增殖、迁移的重要机制。因此，我们利用平滑肌特异性GRK2敲除小鼠以及腺相关病毒注射构建的平滑肌特异性过表达GRK2小鼠，研究GRK2是否通过调控YAP信号通路发挥改善PAH肺血管重构的作用。
研究结果表明：肺动脉高压患者肺动脉中GRK2的表达水平增高；在PAH模型小鼠及肺动脉平滑肌细胞研究中，发现低氧诱导肺动脉平滑肌细胞中GRK2表达升高，进而激活YAP并促进AKT磷酸化，致使肺血管重构以及肺动脉平滑肌的异常增殖与迁移；下调GRK2表达，抑制YAP-AKT信号通路，显著改善肺动脉平滑肌的异常增殖与迁移及PAH小鼠肺血管重构，延缓PAH进展。
该研究探讨了GRK2-YAP信号通路与PAH肺血管重构之间的关系，证实了GRK2是PAH发病机理中的重要分子，为PAH的临床防治提供新的思路与治疗靶点。
作|者|介|绍
陈绍良
南京医科大学附属南京医院，南京市第一医院，南京市心血管病医院，副院长、心血管内科主任，医学博士，主任医师，博士生导师，俄罗斯自然科学院外籍院士。享受国务院政府特殊津贴，获原卫生部突出贡献中青年专家、江苏省333高层次人才培养第一层次、江苏省突出医学成就奖、第一批江苏卫生领军人才、科教强卫工程医学杰出人才、南京市科技功臣、南京市劳动模范、南京市政府参事等荣誉称号。
学术兼职：担任美国心脏病学院（ACC）及美国心脏学会（AHA）多个专科委员会委员、欧洲心脏学会（ESC）委员、亚太分叉病变俱乐部（APC）及CBS大会主席、亚太介入心脏病学会（APSIC）理事，国家卫健委能力建设和继续教育心血管病学专家委员会副主任委员、中国医师协会心血管内科医师分会副会长、中国研究型医院协会心血管循证与精准医学专业委员会副主任委员、中华医学会心血管病分会心血管临床研究学组组长、中国病理生理学会血管医学专业委员会常委等。担任《JACC Cardiovascular Interventions》杂志特约编委及中国区副主编、《European Heart Journal》中文版副主编，《Cardiology Discovery》副主编，《Catheterization Cardiolovascular Interventions》及《EuroIntervention》的特约编委等杂志的编委及多个SCI杂志审稿人。
学术成果：近年来获科技研究成果40余项，主持完成国内外多中心临床研究18项，取得医疗器械及新药研究等科技成果专利30余项；主编、副主编专著10部，参编20余部。作为第一或通讯作者发表SCI收录论文300余篇，单篇最高影响因子35.855。2014至2022年连续9年入选“医学”类中国高被引学者榜单，单篇论文最高被引用1000余次以上，为中国心血管专业论文被引最多篇次。主持完成《中国冠状动脉左主干分叉病变介入治疗指南》、参与制定《指南与共识》及《标准与规范》13项；双对吻挤压术（DK CRUSH术式）被2018年欧洲心脏病学年会（ESC）《心肌血运重建指南》向全球推荐。研发的经皮肺动脉去神经术（PA denervation，PADN）被新版《2022 ESC/ERS 肺动脉高压诊断与治疗指南》推荐为肺动脉高压介入治疗方法。2020年荣登全国心血管病专家学术影响力百强名单第二名。
技术擅长：长期从事心内科的临床医疗、科研及教学工作。擅长心血管病的基础研究、临床诊断与治疗，尤其是在介入心脏病学领域具有丰富的经验、娴熟的技术和丰富的研究成果。在心肌细胞再生、分叉病变及肺动脉高压介入治疗方向原始创新性地发明了DK CRUSH及肺动脉去神经术。
叶 鹏
医学博士，住院医师，重点研究肺动脉高压临床及基础研究，主持国家自然科学基金青年一项，参与多项国家自然科学基金重大、面上等项目，以第一作者人或共同作者发表多篇SCI论文。
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供稿｜叶鹏
编辑｜贾荣曼、郝秀原
