近年来，细胞免疫疗法，尤其是嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）T细胞疗法，在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了良好成效，但在实体瘤应用中仍面临挑战。实体瘤致密的基质组织阻碍了CAR-T细胞的浸润，而免疫抑制型肿瘤微环境也进一步削弱了它的功能。此外，不可控的毒副反应如细胞因子释放综合征和脑神经毒性等也影响CAR-T治疗的推广。而单核/巨噬细胞天然的瘤内浸润优势，可作为新兴的CAR细胞治疗策略，但疗效与应用尚有待进一步开发。
由北京医院生物治疗中心、国家老年医学中心马洁教授和魏训东副研究员率领团队历经3年潜心研究，研发了一种新型CAR单核细胞。该研究以永生化单核细胞系THP1作为单核细胞来源，并稳定表达自杀基因inducible caspase-9 (iCasp9)，以实现其增殖可控化。在此基础上，利用基因工程过表达HER2（anti-erb-b2 receptor tyrosine kinase 2）-CAR骨架获得CAR-THP1细胞。该细胞可以特异性靶向结合并吞噬杀伤HER2阳性肿瘤细胞，同时促进金属蛋白酶分泌（如matrix metalloproteinase 13, MMP13）以降解致密肿瘤基质促进其他免疫细胞的瘤内浸润。此外CAR-THP1在激活后拥有M1表型，沟通了天然免疫和适应性免疫系统，促进免疫抑制型肿瘤微环境朝免疫活跃型肿瘤免疫微环境转化。CAR-THP1在单独治疗时便可以发挥良好的抗肿瘤效果，不依赖于T细胞的存在。而在与Retronectin actived killer cells（RAK）细胞联合治疗时，进一步协同增强CAR-THP1疗效。研究结论在体外实验和多种小鼠体内治疗模型中均得到验证。
该CAR-THP1解决了治疗性单核/巨噬细胞细胞来源不足的问题，且制备工艺更简单，易于生产和推广，有望成为药架上一可用的现货产品，为通用型CAR单核/巨噬细胞（CAR-M）的构建提供参考，实现CAR-M治疗的自由。当治疗结束或毒副反应发生时，可以通过小分子药物AP1903快速且高效地诱导体内多余CAR-THP1细胞的自杀，以降低不必要的风险。然而，由于THP1细胞系源自单核细胞白血病细胞，因此CAR-THP1的长期毒副作用仍需要进一步关注与研究。
▲CAR-THP1构建与应用模式图
作|者|介|绍
通信作者：马洁
现任北京医院生物治疗中心主任、博士生导师。是科技北京百名领军人才、新世纪百千万人才工程国家级人选、国务院政府特殊津贴专家、十三五国家重点研发计划项目首席专家、国家科技重大专项首席专家、“十二五重大新药创制”生药组专家。担任北京医学检验学会会长、北京免疫学会理事、中国抗癌协会肿瘤微创与生物治疗专业委员会主任委员、中华医学会北京肿瘤分会秘书长、《中国医学前沿杂志》及《癌症进展杂志》副主编。作为项目首席专家承担国家重点研发计划纳米科技重点专项、国家重大新药创制专项，作为课题负责人承担国家十一五支撑计划、重大新药创制计划、973计划、863计划、国家自然科学基金等多个国家级课题。主要研究方向为肿瘤免疫及生物治疗临床研究。获得10余项国家发明专利，在Gut Microbe、European Urology、ACS Nano、Adv. Sci.等杂志发表论文100余篇，研发的自体RAK细胞获得CFDA临床批件。获得北京市科学技术三等奖和华夏医学科技二等奖。
通信作者：魏训东
现任北京医院生物治疗中心副研究员，硕士生导师，担任北京医学检验学会理事。研究方向为肿瘤免疫治疗。开展肿瘤免疫治疗的临床前研究和新型细胞免疫疗法的开发和临床前试验。目前正在研发肝癌、胃癌、肠癌、乳腺癌、卵巢癌、HIV病毒等TCR-T、CAR-T、CAR-M细胞免疫疗法，研究调节性T细胞在肿瘤免疫治疗中的应用。在Cell Reports、JECCR、J Biol Chem等杂志发表论文10余篇，申请发明专利5项。作为项目负责人多次承担国家自然科学基金项目、北京协和医学院“中央高校基本科研业务费”项目和北京医院院级课题。
第一作者：杨兵
北京大学肿瘤学博士，主要研究方向为肿瘤免疫及生物治疗临床研究。参与新型细胞免疫疗法开发和临床前实验，目前正在研发胃癌、肠癌、乳腺癌和卵巢癌等CAR-T和CAR-M细胞免疫疗法。以第一作者身份在JECCR等杂志发表研究型论文3篇，申请国家发明专利1项，参与国家自然科学基金研究课题2项。
END
供稿｜杨兵
实习编辑｜张杨
