肺癌是世界范围内癌症死亡的主要原因，包括小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)两种主要的组织学亚型。NSCLC患者在临床治疗过程中发生向SCLC的组织学转化（HT）称为T-SCLC。由于T-SCLC侵袭性高、预后差，在肺癌的治疗中是一个重大挑战。
近日，中南大学湘雅二医院范松青教授在Chinese Medical Journal Pulmonary and Critical Care Medicine中发表了题为“Small cell lung cancer transformations from non-small cell lung cancer: Biological mechanism and clinical relevance”的综述文章。本文对NSCLC转化为SCLC的生物学机制、临床相关性、转化后的潜在治疗方案等进行了全面的分析，有助于更好地理解SCLC的转化，并为确定进一步的治疗方案提供理论支持。
▼ 一、T-SCLC的发病机制
目前公认的假说共有两种：
第一种共同祖细胞假说认为NSCLC和SCLC起源于具有相同克隆的多能干细胞，根据微环境和信号通路分化为任意一种类型。这一假说挑战了传统的关于肺癌起源的观点，对患者的早期诊断和治疗具有重要意义。
第二种假说则认为NSCLC在治疗诱导的应激作用下由于基因和表观遗传的改变，导致SCLC转化。这些变化包括DNA甲基化、组蛋白修饰和基因表达的改变。治疗诱导的应激或环境因素可激活致瘤通路或抑制抑癌基因，导致NSCLC细胞获得SCLC特征。强调需要早期干预以防止T-SCLC的转变。
▼ 二、T-SCLC的临床相关性
1. T-SCLC来自EGFR突变的NSCLC
EGFR突变是NSCLC中最常见的基因突变类型。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)（如吉非替尼等）已成为EGFR突变NSCLC患者的一线治疗药物。对EGFR- TKIs的获得性耐药机制主要有靶上(EGFR依赖性)和脱靶(EGFR非依赖性)，HT是EGFR-TKIs获得性耐药的脱靶机制之一，发生在5–14%的EGFR-TKIs耐药的NSCLC患者中。
2. T-SCLC来自其他基因突变的NSCLC
合并ALK重排的T-SCLC占NSCLC患者的3–5%，HT是ALK-TKIs（如克里唑替尼等）耐药的机制之一。多项研究发现，ALK 重排合并RB1、TP53、PTEN、NOTCH1失活的患者发生T-SCLC的风险较高。但具体机制尚不清楚，有待进一步研究。
ROS原癌基因1 (ROS1)和KRAS等其他基因突变的患者也可能发生HT，造成ROS1-TKIs（如克唑替尼）及EGFR-TKIs厄洛替尼等靶向治疗耐药。
3. T-SCLC来自NSCLC的免疫治疗
除了分子靶向治疗外，免疫治疗已成为晚期NSCLC患者的重要治疗选择。ICIs治疗后从NSCLC到SCLC的HT也被认为是免疫治疗耐药的机制之一。由于在接受ICIs治疗的晚期NSCLC患者中不常进行重复活检，因此接受ICIs治疗的NSCLC发生T-SCLC的具体频率和机制在很大程度上仍然未知。
▼ 三、T-SCLC的检测与治疗
重新活检是诊断T-SCLC最准确的方法。此外，分子生物标志物如RB1、TP53、PIK3A基因突变状态等、copy number variant(CNV)负荷以及血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)和前胃泌素释放肽(ProGRP)水平可作为早期检测T-SCLC的辅助手段。这些方法可能有助于识别T-SCLC转化的高风险患者，并使及时干预成为可能。
关于T-SCLC的治疗策略尚未形成临床共识。目前最常用的方案是铂类加依托泊苷(EP)或伊立替康的细胞毒性化疗。此外，化疗联合靶向抑制剂(如EGFR-TKIs和ICIs)治疗T- SCLC在临床试验中显示出具有克服耐药性和改善患者预后的潜力，相关细胞学层面的研究及临床试验仍在不断完善。
▼ 四、总结与展望
NSCLC到SCLC的HT经常发生在接受分子靶向和ICIs等治疗的患者中。T-SCLC由于其高侵袭性严重影响患者预后；SCLC的HT是NSCLC患者获得性耐药的机制之一。了解T-SCLC的发病机制，开发有效的早期诊断方法和靶向治疗方案对改善患者预后至关重要。目前仍需要进一步的研究，包括先进的测序技术开发和大量临床试验，以揭示T-SCLC发生的复杂性，为未来更精确的治疗铺平道路。
How to cite: Yang Y, Fan SQ. Small cell lung cancer transformations from non-small cell lung cancer: Biological mechanism and clinical relevance. Chin Med J Pulm Crit Care Med 2024;2:42–47. doi:10.1016/j.pccm.2023.10.005.
作|者|介|绍
范松青
医学博士，美国Emory大学博士后，一级主任医师/二级教授，博士研究生导师, 博士后指导导师，中南大学湘雅二医院病理科主任，湖南省高层次卫生人才"225"工程首批骨干人才，湖南省医师协会病理科医师分会会长。主要从事临床病理诊断工作，研究方向紧密联系临床，一直致力于肺癌和鼻咽癌等常见恶性肿瘤早期诊断、转移和预后分子标志物的筛选和非小细胞肺癌靶向治疗耐药的分子机制研究。建立了具有自主知识产权的高通量组织芯片技术筛选肿瘤分子标志物的实验平台，获国家发明专利4项。主持国家自然科学基金7项和2项省自然科学基金（含重点项目）。获湖南省医药科技进步奖二等奖一项（排名第一）。已培养硕士研究生13名、博士生8名，3名学生获中南大学优秀博士论文，1名学生获中南大学优秀硕士论文，1名学生获湖南省优秀博士论文。现有在读博士生6人，硕士研究生5人，在站博士后3人。以第一作者或通讯作者身份发表SCI论文70多篇，2020年全国病理学专家国际学术论文影响力排名第35位。
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