上个月初，赛默飞宣布完成对 Olink的收购，Olink正式成为赛默飞蛋白组学解决方案的一部分。
此次交易对 Olink 的估值约为 31 亿美元，代表了蛋白组学领域发展的一个里程碑事件。
交易宣布的时候，一家公司默默地送上了祝福，“我们很高兴见证 Olink Proteomics 取得的显著成功，向整个团队表示热烈祝贺，我们知道他们为实现这一目标付出了巨大的努力！
“作为 Olink 家族的前成员，我们在阐明空间蛋白质组学功能领域的征程仍在继续，我们渴望为这个充满活力的领域做出贡献。”
它就是瑞典公司Navinci，Olink的亲兄弟公司。
两家公司的前身都是Olink Biosciences，以乌普萨拉大学教授 Ulf Landegren 及其研究团队的研究为基础，于 2004 年创立。
Ulf教授的研究集中在改进和开发新型分子分析方法，这促进了高通量蛋白测量、可视化及多种分析技术的开发。据不完全统计，基于这些研究成果，Ulf教授先后共联合创立了至少十家公司，而Olink无疑是这其中最成功的代表。
研究、开发、转化、商业化，并取得成功。Ulf教授的这一发展路径延续了他博后老板Lee Hood教授的传统。Lee Hood教授曾参与创立ABI、Amgen、NanoString等大名鼎鼎的公司，取得了商业化和财务回报的巨大成功。
在博后期间，受PCR方法的启发，Ulf意识到，只要能够使用简单的 DNA 互补规则设计和构建携带信息的合成 DNA 链，并将它们与越来越多的纯化的酶相结合，就可以设计出用于检测目的的先进分子工具。
Ulf的博士研究集中在细胞免疫方面，受这个背景的启发，他开发了寡核苷酸连接测定 (OLA) ，一种早期的基因分型技术。这个方法背后的想法是，使用合成寡核苷酸对代替传统夹心免疫反应中使用的抗体对，这些寡核苷酸对能够与所研究的目标 DNA 序列杂交。通过选择两个寡核苷酸序列，使它们与彼此紧挨着的目标碱基配对，然后使用DNA 连接酶将两个杂交的寡核苷酸探针连接成一条更长的 DNA 链，而单碱基的差异会影响到DNA连接的结果。
回到乌普萨拉大学独立任教后，Ulf教授迎来了出色的博士生Mats Nilsson，他基于OLA、通过linker连接的两个寡核苷酸与正确的靶序列正确碱基配对，开发了挂锁探针，提高了分析的通量。挂锁探针识别靶标后可以使用合适的 DNA 聚合酶来“无限”复制反应探针，这被称为滚环扩增 (RCA)，这提高了检测反应的灵敏度。挂锁探针和RCA构成了Mats Nilsson职业发展的基石，因此也开发了不少创新的分子工具，我们后面再来专门讲述。
在开发挂锁探针的同时，Ulf教授也在考虑DNA连接机制（共价连接合成 DNA 链）用于蛋白质检测分析的可能性。如果将与靶蛋白分子结合的抗体对分别与不同的 DNA 链结合，那么它们在成对靶标结合时相互靠近，可以使两个 DNA 链连接在一起。这样一来，连接产物就可以被扩增、识别和量化。这构成了随后开发的邻近连接分析 (PLA) 的核心思路。
事实上，Ulf教授花了几年的时间才将PLA的想法付诸实验并获取有用的结果。而这背后正是Ulf教授两位才华横溢的博士生Simon Fredriksson 和 Mats Gullberg的大量工作。Olink Bioscience正是在这些工作的基础上诞生的。
在Simon Fredriksson等人于 2002 年发表的一篇开创性论文中，首次描述了这种邻近连接的技术。在论文中，他们利用DNA 适配体结合目标蛋白，适配体上的互补探针进行邻近杂交，将杂交的探针进行扩增后通过PCR实现定量。2004年，在该小组的后续工作中，他们使用寡核苷酸偶联抗体代替适体作为亲和试剂，用作邻近探针。
基于寡核苷酸偶联抗体，2006年，Ulf小组的博后Ola Söderberg 和 Mats Gullberg 巧妙地开发出了一种原位版本的 PLA，使用该方法定位固定细胞或组织中的蛋白质及其相互作用，通过将邻近连接与RCA相结合进行原位局部读取。当邻近探针对紧密结合蛋白质靶标时，它们的结合寡核苷酸可以通过酶连接模板环化添加的寡核苷酸对。环化的 DNA 链保持与邻近探针杂交，其中一个寡核苷酸用作局部 RCA 反应的引物。然后可以通过适当标记的检测探针将所得的扩增 DNA 检测为明亮的荧光斑点。此外，通过适当组合抗体对可以来揭示相互作用或翻译后修饰的蛋白质。
Olink Bioscience于2007年基于原位PLA技术开发推出了 Duolink 产品系列，用于原位检测蛋白质、蛋白质相互作用和蛋白质修饰。这是一种通用试剂盒，可以与用户选择的一级抗体结合使用。这一产品线（包括知识产权、销售、营销和制造等资产）在2015年被Sigma-Aldrich收购。
2011年，为了避免复杂样品中的成分对DNA连接酶效率及PLA分析的影响，Simon Fredriksson等提出使用杂样品中酶活性更高且更稳定的DNA聚合酶来进行邻近分析，这就构成了现在被广泛使用的PEA技术(邻位延伸技术)，这适用于溶液相中的多重、高通量蛋白质测量。基于PEA技术，Olink Bioscience在2011年开始推出了Proseek品牌的多重蛋白免疫测定产品，并在2013年优化推出了Proseek 96重的蛋白检测，可以在合作伙伴Fluidigm 的 BioMark HD 实时 PCR 平台上实施。
2011年，在联合创始人希望退出的压力下，Olink Bioscience将49%的流通股出售给了瑞典知名企业家Bengt Ågerup 旗下的投资公司 nxt2b。2016年，Olink Bioscience 决定分拆出 Olink Proteomics，专注于溶液相蛋白质测量。Olink Proteomics接管 ProSeek 平台，任何用于测量溶液中蛋白质的技术都将由其实施，而前公司的其余知识产权包括基因组和原位蛋白质分析方法等则归 Olink Bioscience 所有。分拆后，nxt2b的合伙人Jon Heimer担任了Olink Proteomics的CEO，直至最近被赛默飞收购。
Olink Proteomics后来的故事大家也都比较清楚了，定位在PEA的多重蛋白测量上，推出了多个产品，不断提高了所能检测的蛋白重数，也取得了商业化的快速增长和巨大成功。
由于子公司 Olink Proteomics 的商业成功，Olink Bioscience 后来不得不放弃其名称以避免混淆，更名为 Navinci Diagnostics。
2018 年，Ola Söderberg和Axel Klaesson等人发表了一篇论文，描述了一种基于新的专利寡核苷酸序列的新型邻近探针设计 UnFold。UnFold 技术与早期版本的原位 PLA 技术不同，由于可以形成环状的寡核苷酸已经存在于其中一个探针上，UnFold只需要一个连接反应，这增加了形成可作为 RCA 模板的环状的可能性，与传统的原位PLA 探针设计相比，这提高了信号产生的效率。
UnFold 新型原位PLA技术构成了Navinci随后发展的核心，Navinci 将其以Naveni的商标进行商业化，用于可视化和量化细胞和组织中的蛋白质及其相互作用（PPI）和修饰。
Naveni 邻近连接技术使用一对精心挑选的 Navenibodies（与专有寡核苷酸链结合的抗体）来直接（即通过一级结合系统）或间接（即通过二级结合系统）检测感兴趣的靶标。仅当检测到的蛋白质距离为 40 nm 或更短时，才会发生 Navenibody 对之间的邻近连接，从而确保 PPI 检测。通过 Navenibody 对对靶标进行双重识别可减少归因于抗体交叉反应的非特异性结合，从而提高特异性。
当发生邻近连接时，Navenibodies 上的寡核苷酸探针被激活并杂交以形成 DNA 环。添加聚合酶后，启动RCA反应，从而放大环序列。这增强了信号强度，因为每个重复序列都可以通过单独的荧光团标记检测寡核苷酸检测，从而产生数百个荧光标签标记单个 PPI。这些信号可以检测为不同的荧光或显色点，可通过荧光或明场显微镜进行可视化（取决于所选的试剂盒格式）。使用数字图像分析或视觉解读可以轻松量化结果。
相比传统PLA，Naveni可实现高达 10 倍的灵敏度提高，从而可以检测内源性水平的低丰度蛋白质或难以检测的靶标，而无需进行实验性过度表达，并且尽量少用珍贵（且昂贵）的抗体。
2023年7月，Navinci与上游一抗提供商Cayman建立战略合作伙伴关系，通过 Cayman 强大的客户群和超过 20,000 种产品目录，来扩大Navinci客户的选择和使用范围。今年6月，Navinci又与Leica Biosystems携手开展合作，使得Naveni可以在Leica的BOND RX全自动研究染色仪上能够实现自动化实现。
目前为止，Navinci提供五种产品类别，包括灵活的产品，如Naveni Flex、Naveni TriFlex 和 Naveni Bright，旨在为研究人员提供靶标选择和实验设计的灵活性；以及靶标特异性产品，包括 Naveni PTM（翻译后修饰）和 Naveni PPI，是即用型试剂盒，具有优化的一抗检测系统和检测所需的所有试剂。
2022年，Navinci宣布完成 9000 万瑞典克朗（850 万美元）的 A 轮融资，由北欧知名生命科学投资公司 Segulah Medical Acceleration (SMA) 领投，现有投资者 Landegren Gene Technology、nxt2b和 Beijer Ventures 也参与其中。
值得一提的是，Navinci现在的CEO为Robert Gunnarsson，他自2020 年起担任CEO之前曾担任赛默飞世尔科技的项目和投资组合管理总监，在研究和体外诊断产品商业化方面有着成功的记录。
整体上来看，原位邻近连接技术已经在空间生物学及蛋白组学等领域开始发挥重要的作用，用于高性能原位蛋白质检测，并直接在完整的组织微环境中研究PPI和翻译后修饰。这提高了除显微镜检查之外的许多局部蛋白质检测方法的灵敏度、特异性和靶标范围，例如蛋白质印迹法、流式细胞术和夹心酶联免疫吸附试验 (ELISA)等。
希望Olink Proteomics的成功也能为Navinci带来好运和好结局。
当然，邻近连接技术也在被不断开发以进一步提高灵敏度、多重性、易用性等特征，并被不断推入到其他各种应用方面。如Ola Söderberg又先后开发了利用邻近依赖性启动杂交链式反应的蛋白质检测方法proxHCR（不需要酶，因此成本更低，也更易于获取）、MolBoolean新型原位蛋白质邻近技术（灵敏度进一步提升，可以同时检测两个蛋白质靶标的游离部分和相互作用部分）；如Ulf教授的博士生吴迪开发的邻近依赖性条形码检测方法PBA用于分析单个外泌体上的表面蛋白，并基于此创建了泌码科技；等等。
除了邻近连接技术，Ulf教授的传奇和传承还有很多。如前面所讲，在挂锁探针及RCA方面，他的博士生、后来的博士后 Lei Chen开发了superRCA 的技术、并创立了Rarity Bioscience公司，用于罕见肿瘤变异的分析和复发监测；而Mats Nilsson本身也成为了一个传奇人物，开发了原位测序技术，创立了Cartana公司，被10x Genomics收购后为其贡献了Xenium产品线的重要技术基石，而且其科学传承还在不断延续。
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