液体活检 (LBx) 已开始改变肿瘤诊断。LBx 涉及对生物液体（主要是血液）进行采样和分析；它可用于检测癌细胞或从肿瘤细胞进入人体体液的 DNA、RNA 或其他分子。在过去五年中，LBx 的技术开发和临床应用显着加速。自 2020 年以来，已推出多项新测试，涵盖各种用例——例如用于早期癌症筛查的 Grail’s Galleri 以及用于治疗选择的 Guardant360 和 FoundationOne——并且已有数笔价值超过 5 亿美元的交易。2022 年，全球 LBx 市场的总收入超过 40 亿美元，预计从 2020 年到 2030 年，该市场将以每年约 16% 的速度增长。与传统的肿瘤诊断测试（例如实体组织活检）相比，LBx 的侵入性更小、周转更快，并且能够更好地捕捉肿瘤异质性。 LBx 已经在治疗选择和监测方面发挥了重要作用，并正在成为早期癌症筛查的颠覆性工具。
早期筛查具有显著的好处，尤其是考虑到早期癌症的治疗选择。早期癌症筛查已被证明是降低死亡率的有效方法：晚期发现的结肠癌的存活率为 13%，而早期发现的存活率为 91%。尽管具有良好的临床益处，但目前的筛查方案的早期筛查率仍然很低，尤其是对于较年轻的筛查适合年龄组；例如，2021 年，只有 20% 的 45 至 49 岁合格成年人接受了结直肠癌筛查，而 50 至 54 岁的成年人中这一比例为 50%。
造成这些低比率的因素有几个。尽管大多数健康保险计划都涵盖早期筛查，但选择有限。传统方法通常敏感性或特异性较低，导致大量假阳性结果。这些方法也可能是侵入性的（例如结肠镜检查）或不方便的（例如粪便样本采集）。此外，人们，包括那些有癌症风险因素的人（例如吸烟史），可能缺乏对癌症筛查的重要性和好处的认识，或者可能不了解所有可用的筛查选项。最后，与其他形式的预防保健一样，交通不便或儿童保育不足等可及性因素可能会阻碍人们的接受。
LBx 可能解决与早期筛查相关的许多挑战。下文部分探讨了 LBx 在早期筛查中的适用性，以及诊断参与者如何提高医生对这种做法的接受度并降低成本，从而将这种可能挽救生命的方法带给更多患者。
LBx 在癌症检测和治疗中的用例
LBx 在癌症治疗过程中有三个主要用例：早期筛查、治疗选择以及治疗期间和治疗后的监测。在这三个用例中，早期筛查是最不成熟的，但潜力最大。成熟度可以根据四个要素来衡量：作为概念验证的技术成熟度、支持使用和可操作性的临床证据、推动临床采用的医生实践接受度以及允许规模化患者可及的可负担性（图表 1）。
早期筛查。这涉及在症状出现之前检测癌症。LBx 有可能补充或取代现有的更具侵入性的筛查工具。目前有十多种产品正在临床试验中（包括 Exact Sciences、Guardant 和 Freenome），但只有一种产品——Grail 的 Galleri——已上市，并且报销范围有限；例如，医疗保险和医疗补助服务中心 (CMS) 不涵盖用于早期筛查的 LBx。
治疗选择。LBx 测试用于分析肿瘤类型以确定治疗资格，帮助医生选择患者癌症最有可能响应的治疗方法。这是 LBx 最广泛采用的用例；有 11 种 FDA 批准的体外诊断产品和报销测试，涵盖 14 种肿瘤类型，涵盖 27 种疗法。
治疗期间和治疗后监测。LBx 测试还可用于监测患者对治疗的反应以及缓解后的潜在复发。例如，微小残留病测试可以评估缓解后的复发可能性。包括 Natera 和 Foundation Medicine 在内的多家制造商都在进行此类检测，自 2019 年实现报销覆盖以来，临床采用率有所提高。
LBx 有望对早期筛查产生影响
LBx 可通过解决传统筛查方法面临的各种挑战来显著改善患者的治疗效果（图 2）。例如，目前肺癌筛查的标准护理是低剂量 CT 扫描，许多人无法方便地获得这种扫描。然而，LBx 可以轻松纳入常规血液检查，甚至可以在家中进行。
出于多种原因，早期筛查有望在未来五年内加速普及并对患者产生重大影响。首先，由于 COVID-19，消费者已经习惯了诊断测试。其次，生物制药等新的医疗保健利益相关者已在早期癌症筛查方面进行了大量投资，从而加速了技术发展。阿斯利康、强生和默克均已公开宣布承诺到 2030 年显著提高癌症筛查率。阿斯利康已与专注于癌症筛查的诊断公司建立了多个合作伙伴关系，包括 Aidence、Grail 和 Qure.ai。第三，政府、卫生系统和付款人越来越多地使用 LBx 进行早期检测以及治疗选择。例如，拜登政府宣布，包括 BD Biosciences、基因泰克和诺华在内的一批公司已与美国癌症协会合作，筹集 3000 万美元，用于扩大和加速癌症筛查。与此同时，在中国，2022 年十四五国家卫生计划优先考虑扩大早期癌症筛查的覆盖范围。
然而，用于癌症筛查的 LBx 正处于创收的早期阶段，2023 年将产生约 1.5 亿美元的收入。 其中一家投资癌症筛查的公司Invitae 在多年亏损后，已获得法院批准于 2024 年破产出售。 早期筛查要实现广泛应用需要什么？诊断公司如何实现可持续盈利？
增加 LBx 在早期筛查中的使用
上述四个要素可帮助诊断公司实现成熟和价值获取——技术成熟度、临床证据、医生接受度和可负担性——其中前两个要素已经取得长足进步：
技术成熟度。LBx 在早期筛查中的应用已经非常成熟，可以同时、可靠且准确地检测一种或多种癌症类型，使其成为许多癌症类型当前标准筛查方法（例如肺癌的低剂量 CT 和结直肠癌的结肠镜检查）的一种潜在的经济有效的替代方案。下一代测序的成本已大幅下降——降至每个基因组约 200 美元——从而使 LBx 测试的价格低于每次测试 1,000 美元。与纯基因组学相比，更高的计算能力和先进的机器学习算法使得更复杂的多组学数据能够得到处理。在此基础上，甲基化等多组学技术的进步使得能够识别组织来源，为多癌早期检测（MCED）测试奠定了基础。
临床证据。越来越多的证据表明，LBx 可以改善临床结果。例如，最近的研究估计，如果在美国所有 50 至 79 岁的成年人中实施 MCED，则可以预防 26% 的癌症相关死亡。诊断公司正在通过完成一些大规模的随机临床试验来证明临床价值。一个例子是英国国家医疗服务体系 (NHS) 和 Grail 的 Galleri 测试的联合研究，该研究于 2022 年招募了 140,000 人，预计将于 2024 年完成。早期的临床试验发现 Galleri 的假阳性率不到 1%，预测癌症起源的准确率为 89%。要达到成熟，LBx 早期筛查还需要两个要素：医生接受度和可负担性。
提高医生的认识和接受度
医生采用 LBx 仍然是一项重要挑战，主要是因为该技术未纳入指南。如今的指南才刚刚开始认识到 LBx 作为早期筛查有益工具的潜力。例如，美国国家综合癌症网络 (NCCN) 的胰腺癌指南目前将血液中的微 RNA 和全血和血清中的循环无细胞 DNA（可通过 LBx 早期筛查发现）列为可能在未来被证明有益的较新筛查方法。
诊断参与者可以采取一些行动来帮助克服这些挑战并促进医生的采用。
建立伙伴关系以纳入指南。在美国，几个指南机构对于医生采用 LBx 至关重要：NCCN、美国预防服务工作组 (USPSTF) 和医疗保健有效性数据和信息集 (HEDIS)。纳入 USPSTF 将在付款人的报销考虑中占有重要地位，尤其是当测试获得 A 或 B 评级时。过去，诊断参与者在将筛查测试纳入指南方面面临挑战。例如，HEDIS 根据患者调查、医疗记录、索赔数据和计划提供的结果数据的组合来衡量美国健康计划提供的护理和服务质量。改变指南可能需要医疗保健利益相关者多年的共同努力。例如，降低结直肠癌测试的年龄需要美国癌症协会、结直肠癌患者联盟和医疗保健公司之间的合作。因此，为了建立支持临床效用的证据，诊断公司可以找到与医疗保健利益相关者合作的方式，例如美国癌症协会、患者团体、国家医疗保健系统和白宫的癌症登月计划。NHS-Galleri 联合研究就是政府与诊断公司之间这种合作的一个例子。
通过数据吸引医生和医疗服务机构。如今，大多数患者都是从医生那里首次听说早期筛查的，因此医生是重要的决策者。如今，一个关键挑战是，即使指南建议，医生也并不总是进行癌症筛查。对于癌症治疗，诊断公司只需与治疗癌症的医生接触；对于 LBx，他们必须与更多的初级保健医生接触。这使得有针对性的接触成本极高。因此，LBx 提供商可以考虑创新的以患者为中心的方法，例如与电子病历解决方案提供商合作，以确保医生和医疗服务机构通知所有符合筛查条件的患者（图 3）。多家健康科技公司已投资于患者旅程的不同部分，从就诊前（例如 Nästa Steg）和医生评估（Optellum）到订购测试和报销（Thynk Health）。
提高可负担性
高成本和有限的报销意味着可负担性仍然是 LBx 的障碍。Grail 的 Galleri 是唯一一款市售的 MCED LBx 测试，CMS 或许多付款人不报销。Grail 一直在探索与私人付款人和大型雇主合作以获得采用的方法，但每次测试的费用约为 950 美元，大多数患者无法或不会自掏腰包。
以下几项措施可以帮助诊断参与者提高这些测试的可负担性：
探索创新的风险分担模式。展示健康经济效益和临床可操作性是一项关键挑战。诊断参与者可以考虑加入基于绩效的风险分担 (PBRS) 计划以实现覆盖。例如，当 Illumina 推出无创产前检测时，尽管临床效益明显，但由于成本高昂且报销有限，该公司面临着更广泛采用的挑战。作为回应，该公司与 Harvard Pilgrim Health Care 签订了 PBRS 协议，允许其进行为期两年的真实世界证据研究，以证明尽管使用率很高，但对付款人的经济影响却很小。
降低生成证据的成本。要获得新测试的付款人覆盖，需要证明临床实用性和成本效益。然而，评估癌症筛查测试的试验的必要规模和持续时间意味着它们可能成本昂贵。例如，最近 80 多项试验的入组人数超过 1,000 人，一项试验通常需要 6 到 20 年的随访。一种具有成本效益的替代方案是将现实世界的证据纳入试验研究，以减少队列规模或缩短持续时间。例如，索赔数据可用于评估筛查测试对患者结果和医疗保健成本的影响。
与需求聚合器（demand aggregators）合作，大规模接触患者。除了确保付款人覆盖外，诊断参与者还一直在探索其他渠道，以便为客户覆盖测试，例如通过雇主团体。一种方法是与雇主福利平台合作。例如，Grail 已宣布与数字医疗平台 Carrum Health 合作，将 Galleri 作为其向订阅雇主提供的符合条件的员工的一部分。
借助疫情后的直接面向消费者的浪潮，扩大患者覆盖范围。由于消费者在 COVID-19 疫情期间对诊断检测的认识提高，直接面向消费者 (D2C) 在美国被更广泛地接受。因此，在 LBx 消除覆盖障碍的同时，D2C 可以成为提高认识和产生单独收入来源的重要渠道。例如，在中国，诺辉健康正在与医疗保健从业者合作，并使用其他 D2C 渠道（例如在线销售）为高端客户提供不同价位的筛查测试套餐。美国诊断公司也在进入 D2C 领域：Labcorp 于 2022 年推出了其 D2C 数字健康平台 Labcorp OnDemand，提供以客户为中心的健康测试。
与生物制药公司合作并利用其专业知识。虽然许多 LBx 公司已经与生物制药公司建立了合作伙伴关系（例如 Grail 与阿斯利康以及强生与 Optellum 的合作），但现有合作伙伴关系的规模很小。LBx 筛查提供商提供独特的见解，可以成为长期财务可持续性的另一个来源。例如，LBx 筛查提供商可以在多个患者群体中提供患者亚群级别的长期遗传数据。当与患者背景和纵向数据相结合时，这可以为药物发现提供有力的见解。随着越来越多的疗法转向早期疾病，患者分层成为一项重大挑战。LBx 筛查提供商可能能够与生物制药公司建立合作伙伴关系，以建立将癌症筛查与早期治疗联系起来的真实世界证据，以证明生存益处。
探索战略并购以扩大规模。过去两年，诊断行业发生了几起重大并购：赛默飞世尔科技收购了 Olink，Standard BioTools 与 SomaLogic 合并，Natera 从 Invitae 收购了生殖健康资产。鉴于可能需要大量投资来产生证据以支持临床和付款人采用、教育医生和卫生系统以及支持消费者采用，因此可能有机会通过战略并购实现规模化。
LBx 有可能将早期癌症筛查扩展到更多患者，这将显著提高存活率。LBx 正处于实现广泛采用的关键时刻，但在临床采用和可负担性方面存在真正的挑战。通过采用创新方法并与广泛的医疗保健利益相关者合作，诊断公司可能能够加快其创造价值和患者影响的能力。
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