今天， 台风“贝碧嘉”如期登陆上海，成为75年来登陆上海的最强台风。
每提到台风，就会想到那只巨大的暴风眼，游走在地球表面。旋转跳跃，逐渐睁开眼，庆典开始，沉醉吞噬，尘嚣年岁一切不见，不停歇。
旋转的恐怖魔力。
迎接最强台风，写一写Cyclomics最适合不过了。
Cyclomics是荷兰的初创公司，据称是第一个使用纳米孔测序技术在开发用于肿瘤复发和治疗反应监测的液体活检测试的公司。
Cyclomics是乌得勒支大学医学中心(UMC) 2018年分拆的公司，公司创立的核心就是将滚环扩增RCA与ONT公司开发的纳米孔测序技术相结合。RCA技术我们在之前的文章中介绍过，前篇文章介绍的Rarity公司更是将两次RCA相结合开发了检测罕见突变的MRD检测。
Cyclomics由三位共同创始人创建：UMC乌得勒支分子医学中心副教授Jeroen de Rider，他拥有生物信息学的背景（他也是之前文章介绍过的手术中进行纳米孔快速甲基化测序分型决策的文章作者，他领导开发了Sturgeon这个与患者无关的迁移学习神经网络分类器）；UmC乌得勒支遗传学系前副教授Wigard Kloosterman，他是分子生物学家，创立Cyclomics之后加入了癌症疫苗公司Frame Cancer Therapeutics，被CureVac收购之后，现由回归担任CEO；以及Alessio Marcozzi，Kloosterman实验室前博士后。
2017年初，Jeroen de Rider和Wigard Kloosterman在午餐时间散步时讨论了他们可能创业的想法。
Kloosterman在遗传学系研究肿瘤的 DNA，也一直在使用ONT的技术。实际上，他的团队早在2016年就展示了使用MinION全基因组测序数据识别人类基因组中致病结构变异的能力，NanoSV这个结构变异调用工具正是他的小组开发的。所以他很关注在临床诊断环境中使用长读测序技术的方法。De Ridder 拥有生物信息学背景，随着纳米孔测序仪的出现，他也在考虑如何利用它做更多事情。
他们提出了利用纳米孔测序来识别血液肿瘤中 DNA 分子的想法，提出是否可以通过观察人的血液来判断他是否患有肿瘤。这正是肿瘤学的一个主要问题：如何才能早期且非侵入性地识别肿瘤？但这就意味着需要开发出极其灵敏的方法，处理少量的分子，且只有十几个分子。
因此，Cyclomics诞生了，他们为现有技术设想了一种新的应用。
2017 年秋季，他们凭借 Cyclomics 赢得了荷兰风险挑战赛，这是一项针对生命科学初创公司的竞赛。Cyclomics因此也收到了潜在投资者的关注。两位创始人没有急着选择发表论文，而是为他们的专利申请了专利。次年，在UMC的孵化下，Cyclomics正式创立。
实际上，Kloosterman和De Ridder想出了一个协议、使用专有的DNA接头（骨架）和酶混合物来捕获ctDNA分子并将环化，这些片段的大小通常约为150bp，通过RCA放大来复制它们。这导致具有原始片段多个副本的长DNA串联分子，然后由MinION纳米孔测序仪进行读取。利用串联子的重复结构，使用软件比较副本的序列，研究人员就可以区分排序错误和真正的突变，并降低整体错误率。
Kloosterman和De Ridder将其技术称之为CyclomicsSeq，其中DNA如何环化、所用接头（平台利用连接子的重复结构来消除噪音和错误）和酶、以及如何进行RCA检测的方法被他们所申请的专利所保护。
虽然从基因组目标生成DNA环并通过滚环扩增进行放大的这一概念并不新颖，但其与长读纳米孔测序的组合在这里是首创的。
现有的用于癌症突变检测的液体活检检测通常依赖于PCR或深度短读测序，相比之下，CyclomicsSeq有几个优势。基于PCR的测试虽然非常敏感，但这是先验论，只能收集一些预定要检测的突变，而基于测序的方法可以收集感兴趣的基因中的所有突变。与短读测序相比，使用MinION纳米孔测序优势在于这个设备的前提投资“基本为零”，因此可以在护理点的许多环境中安装测试。此外，ONT这种测序方式速度相比传统短读测序更快，也比较适用于快速获取临床诊断结果。
公司成立之后，CyclomicsSeq也被推进到临床应用开发，第一个应用是检测晚期头颈癌患者的TP53突变，用于治疗反应监测和复发检测。公司及其合作者也通过一项小型前瞻性临床试验测试了这种检测，概念验证研究显示准确率接近 100%。接受治疗的患者每天接受剂量的辐射和几轮化疗。除了每周的核磁共振扫描外，他们也将被抽血，用CyclomicsSeq进行测试。
TP53基因在近40%的癌症中发生突变。而公司专注于头颈癌是由于目前的标准放射成像不是很灵敏，因此临床上需要进行更好的复发检测。大约90%的头颈癌患者携带TP53突变，其中约一半的肿瘤会复发。
在CyclomicsSeq的检测中，有些患者的前几次核磁共振扫描看起来没有什么不同，但血液测试显示，在治疗开始后，突变负担会发生比较明显的变化。这表明使用CyclomicsSeq方法、通过血液测试治疗反应相对更灵敏。在NPJ Genomic Medicine上发表的概念验证研究中，TP53的特定CyclomicsSeq检测方法能够促进在低至0.02%的频率下检测突变，整个工作流程大约需要3天，这比目前检测ctDNA突变的方法少得多。
基于以上这些研究，Cyclomics已经开发了CyclomicsSeq TP53的体外诊断试剂盒，集成了纳米孔测序方法和分析软件，用于早期检测头颈肿瘤或其他具有TP53突变的癌症。当然，CyclomicsSeq可以被开发适用不同的基因和癌症类型。
与现有的基于 ctDNA 的方法相比，CyclomicsSeq可以非常准确地检测到血液中的单个 ctDNA 分子。但最终，CyclomicsSeq的性能也依赖于纳米孔测序对原始纳米孔电信号进行更好的碱调用，这可以提高准确性，并使测试对接收低频突变更加敏感。例如，目前，对于TP53基因的大多数突变来说，初期的假阳性率低于1:1,000，而随着basecalling准确性的提升，这已经可降低到1:10,000左右。
CyclomicsSeq 为纳米孔测序带来了 Q40 单分子精度，适用于液体活检等短扩增子应用。在这一早期成功的基础上，Oxford Nanopore和Cyclomics达成了一项多年研究合作和许可协议，以微调该方法，目标是能够对cfDNA中低于0.5%的罕见突变进行稳健检测。CyclomicsSeq 工作流程的第一个通用版本（包括文库准备和分析）已经在ONT“开发者访问”计划中与选定用户一起试用。进一步的优化，包括甲基化检测等也正在进行中。
除此之外，Cyclomics也在使用该技术开发基因组层面的多指标检测，包括成体突变、拷贝数变异、片段长度及甲基化等，实现多维数据整合的检测，目标是最终可以使用单管血进行癌症早期检测、复发监测和精确的肿瘤治疗个性化。
可能正是考虑到这样的技术潜力，今年初，Renovaro Biosciences新收购的子公司GediCube收购了Cyclomics 100%的股份。在新闻稿件中，Renovaro称Cyclomics拥有第四代液体活检基因组学平台、第一个真正的“Omni-Omics”血液测试，可用于 AI 应用。
RenovaroCube专注于开发先进的诊断和监测测试，包括基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、片段组学和代谢组学。作为Nvidia Inception计划的成员，该公司还打算将医学成像集成到其人工智能引擎中。而Renovaro 认为Cyclomics的 Omni-Omics第四代技术可以颠覆癌症诊断市场和临床实践，因为它可以提供快速可靠的结果，并且性能优于单纯的标准放射学和物理检查。Cyclomics 将广泛的多信号/多组学方法应用于极少量的肿瘤 ctDNA。这种新型癌症检测方法基于一小管血液和多维分析，对于高精度早期癌症检测也至关重要。这有可能通过在整个患者旅程中实现更快、更准确的诊断来改变癌症护理。
基于滚环扩增和纳米孔长读测序，Cyclomics 开创了一种名为CyclomicsSeq的突破性诊断方法，用于监测早期癌症复发，即使是血液中的单个 ctDNA 分子也能以近 100% 的准确度进行检测。此外，Cyclomics 的 Omni-Omics 第四代技术能够使用新一代全基因组测序对癌症或其复发进行可靠、快速和超灵敏的早期检测。
一个太少，通过滚环多来几个；一次不够，通过重复几次来校正一下。
这可能是弥补灵敏度和准确率不足的至简天道。
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