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NO.5：细胞器“固氮体”的发现
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CAR-T疗法的全称为“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”，其基本原理是通过基因工程手段，将患者自身的T细胞（免疫系统的重要“兵士”）进行升级改造，让它们能够识别具有某些特征的目标细胞。
比如说在一部分血液系统肿瘤（如某些白血病、淋巴瘤）中，癌细胞其实就是从良性转为恶性的异常B细胞（B细胞是人体一种免疫细胞）。
而许多自身免疫疾病也同样与发生异常的B细胞有关。
比如系统性红斑狼疮（SLE）患者，体内的B细胞会产生抗体攻击全身多个器官，如皮肤、肾脏、关节等，不断引发炎症和损伤。
又比如类风湿性关节炎（RA）、干燥综合征、硬皮病、多发性硬化症（MS）、重症肌无力（MG）、抗磷脂综合征（APS）等疾病，背后也都有变异B细胞的身影，只不过具体B细胞引发的部位有所不同、导致的症状存在不同。
因此，在血液系统肿瘤中获得巨大成功的CAR-T疗法，确实具备治疗一些自身免疫疾病的良好潜力。
今年2月21日，新英格兰医学杂志上发表的一篇论文显示[2]，在一项研究中，共计15名自身免疫疾病患者（包括8名重度系统性红斑狼疮患者、3名特发性炎性肌炎患者、4名系统性硬化症患者）在接受了免疫抑制药物预处理后，接受了单次CD19 CAR-T疗法。
平均随访15个月（4-29个月）后，所有患者的疗效都十分显著，症状大幅缓解，均成功停止了免疫抑制药物治疗（不包括其他药物），其中8名重度系统性红斑狼疮患者疗效显著，他们无需使用任何药物！
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近年来，CAR-T疗法治愈的众多癌症（血液系统肿瘤）患者中，蕞有名的当属名叫Emily的美国小女孩——她也是全球头一位通过CAR-T疗法治愈的儿童癌症患者。
2010年5月，年仅5岁的Emily不幸被诊断出急性淋巴细胞白血病（ALL）。经历了两次复发后，Emily对治疗产生耐药，医生也用尽了所有手段，但无济于事。医生于是建议孩子父母对Emily进行临终关怀，并预计她只剩几周的寿命了[3]。
2017年8月30日，诺华公司开发的Kymriah（tisagenlecleucel）在美国获批上市，这也是全球头一款获批的CAR-T疗法，蕞初适应症为复发或难治性急性淋巴细胞白血病，后来扩展到了成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。
时至今日，包括Yescarta、Kite’s Tecartus、Breyanzi、Abecma、Carvykti等多款CAR-T疗法陆续获得美国食品药品监督管理局批准上市，惠及大量白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤患者。
然而你知道吗？其实早在2017年，就已经有中国癌症患者赴美用上了CAR-T疗法，成功消除了全身癌细胞！
2017年夏天，四十出头患有非霍奇金淋巴瘤的王先生从上海到达美国波士顿时，病情已经非常危急。当时，就如同曾经的Emily一样，常规的所有治疗对王先生均已失效，于是主治医师推荐他进入了CAR-T临床试验组。
结果好运降临，王先生于6月28日接受抽血，7月27日回输经基因改造并进行海量扩增的CAR-T细胞溶液，仅仅9天之后，他颈部的巨大肿瘤便消失了。待到8月底，医疗团队发现，患者全身已经找不到任何癌细胞了！
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虽然CAR-T疗法在白血病、淋巴瘤等血液系统肿瘤中取得了显著的成就，但面对肺癌、乳腺癌、胰腺癌等“实体瘤癌症”，CAR-T疗法却无能为力。
究其原因，在于实体瘤癌症具有复杂的肿瘤微环境（TME），即，肿瘤周围环境中，有大量抑制免疫反应的因子（如肿瘤相关巨噬细胞、某些免疫抑制性分子等），即便CAR-T细胞进入该环境，很快也会疲惫不堪，没什么战斗力。
肿瘤微环境的低氧环境以及实体瘤的物理屏障（血管结构异常，肿瘤基质致密），夜让CAR-T细胞更难进入肿瘤内部。
另外，CAR-T疗法依赖独特（正常细胞没有）的癌细胞“标靶”（比如CD19，用于标记淋巴瘤癌细胞），而构成实体瘤的不同癌细胞往往携带五花八门的标靶，并不像血液系统肿瘤那么“单纯”，很难找到特别合适（不误伤正常组织，且能精准击杀癌细胞）的治疗标靶。
知道了问题所在，科学家们便开始着手在实体瘤癌症中“复刻”CAR-T疗法在血液系统肿瘤中的成功了。
比如今年3月份，盛诺一家官方签约合作医院——美国希望之城（City of Hope）开发的一款CAR-T疗法取得了重大突破。
在一项1期临床试验中，一半入组患者治疗后疾病获得稳定至少两个月，其中两名患者肿瘤显著缩小，两名患者肿瘤完全消失。该研究发表在了全球知名期刊《Nature Medicine》上[4]。
58岁的Peter是两名肿瘤全消失患者中的一人。他在2014年确诊高级别胶质母细胞瘤，大脑右侧进行过三次肿瘤手术。但切无可切后，肿瘤还是不断进展，医生甚至告知他可以去准备后事了，因为估计他只剩下几个月。
幸运的是，2018年7月，Peter成功入组了希望之城的这项临床试验，用上了新型白介素-13受体α2（IL13Rα2）CAR-T疗法。
到今天为止已经过去5年多了，Peter仍然健在，且CAR-T治疗后再未接受过其他治疗[5]。
研究显示，在晚期肾透明细胞癌（ccRCC）患者中，表现出积极的抗肿瘤活性，且毒副作用可控。1名患者仅注射1剂CTX130，便获得了完全缓解（CR），即肿瘤完全消失，并且在3年的随访中持续保持无癌！
在所有患者中，75%的患者肿瘤保持稳定，加上肿瘤大幅缩小的患者，该疗法的疾病控制率为81.3%，患者的平均总生存期达到了20.5个月。
不久前，Nature杂志又发表了一项重磅研究成果[7]：美国的研究人员测试了一款新型CAR-T疗法，对部分实体瘤患者产生了积极的疗效，使66%的患者疾病得到有效控制，33%的患者肿瘤缩小。
这款CAR-T疗法具有两个特点，既能够表达白介素-15（IL-15，能让T细胞更强悍），又能精准靶向在肝癌/胚胎型肿瘤（如肾母细胞瘤）/肺癌/胃癌/食管癌中存在的GPC3蛋白。这种蛋白在成年人的肝脏和其他非肿瘤组织中存在较少，因此具有很好的标靶潜力，不容易误伤正常组织。
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参考来源：
[1]https://www.cancernetwork.com/view/dostarlimab-gxly-granted-breakthrough-therapy-designation-for-rectal-cancer
[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2308917
[3]https://emilywhiteheadfoundation.org/our-journey/
[4]https://www.nature.com/articles/s41591-024-02875-1
[5]https://www.cityofhope.org/city-hope-developed-chimeric-antigen-receptor-car-t-cell-therapy-shows-clinical-activity-patients
