非小细胞肺癌的靶向和免疫治疗耐药靶点和策略

尽管在非小细胞肺癌的治疗方面已取得进展，但耐药性问题仍然是一个需要解决的难点。目前的研究正专注于研究这些耐药机制，并开发新的治疗策略来克服它们。

2024年4月《Frontiers in Immunology》发表“非小细胞肺癌对靶向治疗和免疫治疗的耐药机制：克服挑战的潜在策略”（Mechanisms of resistance to targeted therapy and immunotherapy in non-small cell lung cancer: promising strategies to overcoming challenges），来解析NSCLC的耐药靶点和治疗策略。

NSCLC靶向治疗耐药

文章总结了在非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗中产生抵抗性的主要靶点的机制（图1）。在临床工作中，这些靶点可以分为两组：常见临床基因靶点和罕见临床基因靶点。

1.常见靶点

1.1 EGFR

• EGFR基因是NSCLC中最常见的致癌驱动因子，在所有NSCLC病例中占比10-15%。

• 针对EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)已成为EGFR突变NSCLC患者的首选一线治疗选择。目前，已经开发了三代EGFR-TKI药物。

• 我们将耐药机制的产生分为靶点耐药性（由EGFR激酶结构域中获得性耐药突变介导的）和非靶点依赖耐药性（由非靶点激酶的改变介导的，如旁路信号激活或表型转化）。

• EGFR靶点耐药机制

  1. 最常见的耐药突变包括EGFR第20外显子的C797S突变和T790M突变，这些突变通常共同出现。
  2. 在仅有C797S突变而没有T790M的情况下，耐药的NSCLC可能仍然对基于喹啉的EGFR抑制剂如吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼敏感。
  3. 在trans-C797S/T790M（表示这两个突变C797S和T790M同时出现在同一个肿瘤细胞上）情况下，细胞对第三代EGFR-TKIs有耐药性，但仍然对第一代和第三代TKIs的联合治疗保持敏感。

  4. 在cis-C797S/T790M（表示C797S和T790M这两种突变发生在同一个EGFR基因的同一等位基因上）情况下，单独使用或联合使用EGFR-TKI是无效的，表明对所有EGFR-TKIs都有耐药性。

  5. 已经鉴定出多种EGFR突变作为第三代EGFR-TKIs耐药的机制：EGFR G796R、G796S和G796D突变、S768I突变、L718X和L792X突变、L798I突变，与奥希替尼耐药相关的L858R/T790M/L792H和L858R/T790M/G796R突变，罕见的突变包括ATP结合位点的L718和G719残基，以及激酶的P-loop结构域的G724S突变。

  6. EGFR野生型等位基因的扩增，而非突变等位基因，已被证明足以产生获得性耐药。

• EGFR非靶点依赖耐药机制

  1. MET扩增：被确定为在接受奥希替尼治疗期间观察到的最常见耐药机制：MET介导的耐药主要通过MET基因扩增发生，这导致下游信号通路的激活，包括STAT、丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)，从而绕过EGFR途径。

  2. HER2扩增：在没有共同存在的T790M突变的患者中，有12%的肿瘤样本在接受第一代EGFR-TKIs治疗时检测到HER2扩增。此外，HER2外显子16跳跃缺失(HER2D16)通过一种Src非依赖性机制介导对奥希替尼的耐药。

  3. 成纤维细胞生长因子受体(FGFR)扩增：包括Src家族激酶(SFK)和粘着斑激酶(FAK)，已被确定为一个值得注意的耐药机制。

  4. BRAF

  5. ROS1

  6. RET

  7. NTRK

  8. ALK

  9. PIK3CA的扩增或突变：存在于3-5%一代EGFR TKI耐药病例和5-12%三代TKI耐药病例中。

  10.细胞周期相关基因的改变：如CDK4和CDK6以及CDKN2A的扩增或突变，在耐药发展中起着重要作用

  11. 组织学表型转变，如向小细胞肺癌(SCLC)、上皮-间充质转化(EMT)和鳞状细胞癌转变(SCCT)，

  12. 表观遗传改变构成了这一复杂耐药景观的另一个维度。

• 克服EGFR耐药的策略

  1.对于经典的C797S/T790M突变，已经有临床证据支持第一代和第三代EGFR TKIs联合治疗的有效性，如Nazatinib与吉非替尼联合，奥希替尼与吉非替尼联合。

  2. 针对第三代EGFR-TKIs的非靶点依赖性耐药更具挑战性，通常需要联合疗法。

• 1）EGFR-TKIs + 化疗：将EGFR-TKIs与化疗相结合是延缓耐药发展的常用方法。

• 2）EGFR-TKIs + 特定小分子抑制剂：基于继发性耐药的潜在机制，将特定抑制剂与EGFR-TKIs联合使用，已经显示出改善的治疗结果。

• 3）第四代EGFR-TKIs：第四代EGFR-TKIs正在进行临床研究，主要关注针对T790M/C797S耐药突变。

  4） 抗体药物偶联物(ADCs)：它们大多数针对HER家族，但越来越多的试验表明，这种ADC在对EGFR-TKIs耐药的患者中具有治疗效果。

• 
  

1.2 KRAS

• KRAS是一种小型GTP酶，当发生突变时，其水解GTP或与GTP酶激活蛋白（GAP）相互作用的能力降低。这导致KRAS被锁定在活跃的GTP结合状态，促进癌细胞生长和抗凋亡。
• NSCLC中最常见的KRAS突变是KRAS(G12C)，占45%，其次是KRAS(G12V)和KRAS(G12D)。

• 针对NSCLC中KRAS突变的临床药物包括AMG 510（Sotorasib）和MRTX849（Adagrasib）。这些抑制剂与由G12C突变产生的switch-II口袋中的半胱氨酸残基共价结合。这种结合有利于GDP而非GTP的结合，减少了突变型KRAS与效应蛋白或调节分子的相互作用。

• 然而，使用KRAS抑制剂的单一疗法容易因多种原因产生适应性抵抗，包括以下原因：靶点耐药（适应性地重新激活RAS途径产生针对KRAS G12C的抑制剂产生的抵抗至关重要）和非靶点耐药（某些癌细胞通过激活替代途径变得不依赖于KRAS）：

• KARS靶点耐药机制:

• KARS非靶点依赖耐药机制：

  1. 发现BET调控的YAP1上调对KRAS；LKB1和KRAS；
  2. TP53突变导致NSCLC耐药。

• 克服KRAS耐药的策略：联合疗法

1.3 ALK

• ALK是一种跨膜受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族的一个亚家族。ALK由位于染色体2短臂（2p23）的ALK基因编码。

• 在肿瘤发生过程中，ALK基因与另一个伙伴基因发生易位，导致融合癌基因在癌症中过度表达。在NSCLC病例中，ALK基因的重排的阳性率是3-13%。

• ALK抑制剂及其耐药机制：

  第一代：克唑替尼（ATP竞争性抑制剂），其耐药机制可以分为ALK依赖性和ALK非依赖性。
  1. 前者由点突变构成：F1174L、L1152R、S1206Y、1151Tins、I1171T、D1203N、V1180L、C1156Y、F1164V、G1269A、G1202R和G1269S，以及基因扩增，这在ALK基因病例的二次突变中涉及9%。
  2. 后者是指：通过激活其他癌基因（如EGFR、细胞外信号调节激酶（ERK）、Crk样适配蛋白等）的旁路信号激活。
  第二代：赛瑞替尼（ATP竞争性抑制剂）、阿来替尼和布加替尼（它俩可以通过阻止磷酸化来抑制ALK蛋白）。其耐药机制可以分为ALK依赖性和ALK非依赖性。
  1.前者由点突变构成：G1123S、F1174C/L/V和G1202R突变
  2.后者是指：MEK的激活突变、p-糖蛋白ABCB1的过度表达、SRC的激活和SRC同源结构域2（SHP2）的过度表达，以及IGF-1 R、KIT和EGFR的激活；

  第三代：洛拉替尼（ATP竞争性抑制剂）。其靶点非依赖性机制包括EGFR、TP53、NRAS-G12D和MAP3K1突变、神经纤维瘤病2型（NF2）功能丧失突变、EMT和向神经内分泌癌的转化等。

• 克服KRAS耐药的策略：
  1. 通过激活旁路信号来应对ALK TKI耐药性，或联合其他针对不同激酶的抑制剂也可能是一个有益的补充。
  2. 在晚期NSCLC中，免疫检查点抑制剂单药有良好的反应。
  3. ALK-TKIs和免疫检查点抑制剂联合使用。

1.4 ROS1

• ROS1基因编码胰岛素受体超家族中的一个受体酪氨酸激酶（RTK），与ALK（间变淋巴瘤激酶）有显著的同源性。

• 当ROS1基因发生遗传变异，如与其他基因融合时，可能导致形成具有异常信号特性的融合蛋白。这种融合蛋白被持续激活，导致细胞生长和分裂失控，这是癌症的一个标志。依赖ROS1的癌症是一组特定类型的肿瘤，它们依赖ROS1融合蛋白的异常活性来生长和存活。

• ROS1的耐药机制，包括：靶点耐药性（ROS1激酶域突变可能包括导致ROS1激酶活性持续激活的基因融合或突变）和非靶点依赖耐药性（由非靶点激酶的改变介导的，如旁路信号激活或表型转化）

• ROS1靶点依赖耐药机制：

• ROS1非靶点依赖耐药机制：旁信号通路的激活涉及此过程，如KRAS、NRAS、EGFR、HER2、KIT、BRAF和MEK等，已被牵涉其中。

• 克服耐药的策略

1.5 BRAF

• BRAF是Raf激酶家族的成员，在通过MAPK途径的细胞生长、增殖和分化中发挥着关键作用。

• BRAF突变可以分为V600和非V600突变。V600E突变导致MAPK途径的过度负荷，并减少了由BAD和半胱氨酸级联事件调节的凋亡机制的激活。

• V600E突变是NSCLC中最常见的BRAF突变类型（55%），其次是G469A（35%）、D594G（10%）和其他。

• BRAF抑制剂在NSCLC中的耐药机制尚未完全阐明：

  1. 对于BRAF V600E突变NSCLC，达拉非尼单药治疗后获得性耐药是由KRAS突变引起的，随后是BRAF非依赖性MEK激活的持续。

  2. BRAF非V600E突变通常与RAS突变共存，这可能导致药物耐药性。

  3. 获得性BRAF突变也可能发生在EGFR突变的肿瘤中，被认为是对EGFR-TKI奥希替尼耐药的机制。

• 克服耐药的策略： 联合疗法被发现比单药治疗更有效，可以延迟或克服耐药性。

  
  

2.罕见靶点

2.1 RET

• RET基因编码一种受体酪氨酸激酶(RTK)，由于染色体重排产生融合蛋白以及突变激活来发挥其致癌效应。

• 具有RET重排的NSCLC患者比例大约为1-2%。

• 对RET多激酶抑制剂和选择性抑制剂的耐药机制可以分为三类：

  1. 二次RET突变（例如RET“看门突变”V804L/M）

  2. RET基因之外其他基因的获得突变

  3. 旁路激活。

• 大多数具有RET融合的NSCLC患者尚未揭示明确的药物耐药机制，但临床前研究表明，有可能包括：

  1. RET G810S和RET V804突变均可在NSCLC中赋予对RET抑制剂的耐药性。

  2. 通过MET介导的旁路激活

• 克服耐药的策略：通过联合抑制策略

2.2 NRAS

• 神经母细胞瘤大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(NRAS)是RAS家族的成员，在KRAS和HRAS被发现后被识别出来。

• NRAS编码小GTP酶，通过将信号从膜结合的RTKs传递到细胞核，在调节细胞周期、增殖、成熟和分化中发挥关键作用。NRAS突变导致Ras-GTP的持续激活，从而促进肿瘤发生和转移。

• NRAS突变在NSCLC患者中不常见，目前没有专门批准针对NRAS突变的NSCLC的适应症。

  
  

2.3 PIK3CA

• PI3K的下游信号途径涉及AKT和mTOR，而磷脂酰肌醇4,5-二磷酸3激酶催化亚基α(PIK3CA)编码PI3K复合体的催化亚基p110α，经常在各种癌症类型中发生突变和扩增。
• PIK3CA的遗传改变有助于NSCLC中的肿瘤发生，并激活EGFR和KRAS的突变。
• NSCLC患者中PIK3CA突变的发生率约为3.7%。
• 目前，没有专门针对PIK3CA的批准靶向疗法。最有希望的候选药物是lpelisib(BYL719，PI3Kα抑制剂，目前正在进行II期治疗NSCLC临床研究）。
• 现在大多数研究PIK3CA耐药性的研究主要集中在乳腺癌上，而对于NSCLC中耐药机制的研究仍然缺乏。因此，有必要进一步调查NSCLC中PIK3CA耐药性的分子机制，以增强理解并为开发有效的治疗策略提供信息。
  
  

2.4 HER2

• HER2是HER家族的成员之一，与HER1（也称为EGFR）、HER3和HER4一起，当高度表达时，与其他HER家族受体形成异二聚体或同二聚体。这些相互作用随后导致酪氨酸激酶磷酸化和激活下游的肿瘤信号通路，包括RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT。

• HER2的改变被广泛认为是各种类型实体瘤发展的关键因素，主要包括HER2突变、HER2扩增和HER2过度表达。这些改变在NSCLC中的发生率分别约为1%-6.7%，2%-22%和7.7%-23%。

• 针对NSCLC患者HER2突变的靶向治疗：

  1. 涉及泛HER-TKIs，如阿法替尼、达克替尼、来那替尼、泊珠替尼和吡洛替尼。然而，这些前瞻性研究的结果样本量小且令人不满意。

  2. T-DM1在HER2突变的晚期NSCLC中显示出有利的短期疗效，但反应持续时间有限。

  3. T-DXd，基于DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02的数据获得FDA批准，针对接受过先前系统治疗的晚期和转移性HER2突变NSCLC患者。

• HER2扩增或过度表达作为原发性NSCLC的驱动因素的作用仍然不清楚：
  1. HER2扩增是各种肺癌类型发展药物耐药性的主要机制。
  2. 这种耐药性扩展到EGFR-TKI、HER2自身突变抑制剂、ALK-TKI、MET抑制剂和KRAS G12C抑制剂。
  3. YES1的激活导致在具有HER2扩增的乳腺癌和肺癌中对来那替尼产生耐药性。

2.5 c-MET

• c-MET是酪氨酸激酶受体超家族的成员，由MET原癌基因编码。
• 在结构上，它是一个跨膜酪氨酸激酶受体蛋白，由一个45 kDa的细胞外α亚基和一个145 kDa的跨膜β亚基组成的异二聚体。两个亚基的细胞外区域作为配体识别的位点，而细胞内区域具有酪氨酸激酶活性。这种活性负责在配体结合后激活酪氨酸激酶，并随后启动下游的级联信号。
• 在NSCLC患者中，MET外显子14跳跃突变存在于大约5.6%的患者中。另一方面，MET扩增在不同研究中观察到的范围更广，从2-20%不等。
• MET抑制剂可以分为三类：

  1.小分子MET受体抑制剂

  2. MET受体单克隆抗体

  3. 以及针对其配体HGF的抗体

• 针对MET外显子14跳跃突变的抑制剂的耐药机制可以分为原发性（突变和外显子剪接位点的改变）和继发性耐药（与HER2扩增有关）。
• MET扩增通常有助于在各种其他NSCLC治疗中的耐药发展，特别是在对EGFR-TKI获得性耐药的背景下；
• 信号分子功能的修改也已被确定为药物耐药出现的促成因素。
  
  
  2.6 NSCLC靶向治疗耐药的策略总结表

NSCLC免疫治疗耐药

1. 关于免疫耐药的定义

• 原发性耐药：在ICI治疗至少6周（两个周期）但不超过6个月内疾病进展（244）。也有专家认为，接受ICI治疗但没有最初获益并在任何原因停止治疗后疾病进展的患者被归类为具有原发性耐药。
• 获得性耐药：指的是在至少6个月的临床益处后发生的疾病进展，包括至少持续6个月的客观反应或稳定疾病。然而，最近的一个专家小组建议，所有在最初客观反应后发生的复发（不包括稳定疾病）应被视为获得性抗性，无论其时间如何
• ICI治疗后耐药：与毒性相关和无关的抗性，包括在计划治疗方案完成后发生的抗性
• 癌症免疫治疗协会（SITC）提出的，它确定了三种对抗PD-1/PD-L1治疗的不同抗性模式：原发性耐药、获得性耐药和治疗停止后或治疗期间的进展。

  
  

  2. ICI耐药的潜在机制
  

• ICI耐药的潜在机制：ICI抗性是由免疫系统抗原呈递障碍和TME引起的。

• 前者阻止T细胞的启动、激活、迁移和运输，而后者可以通过过度表达T细胞共抑制受体和免疫抑制细胞来增加抗性，这些可以分为内源性和外源性机制。

图2 非小细胞肺癌的免疫治疗抵抗性。这张图展示了在非小细胞肺癌免疫治疗中产生抵抗性的机制。它可以被分类为两个部分：免疫系统和肿瘤微环境（TME），后者可以进一步细分为内源性和外源性。在免疫系统中，受损的抗原呈递导致无法激活正常的免疫反应，如T细胞的启动、激活、迁移和移动。此外，肿瘤微环境中的内源性改变导致药物抵抗性的发展，包括基因过度表达和基因突变。前者包括免疫抑制细胞上的T细胞共抑制受体，后者包括参与干扰素-γ反应、抗原呈递途径和免疫调节的基因。外源性因素，如TME内部的动态相互作用，导致骨髓源抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞、M2型巨噬细胞和肿瘤相关巨噬细胞的渗透增加。

3.癌症疫苗

• 癌症疫苗已成为NSCLC治疗中的重要工具，为传统疗法相关的挑战提供了潜在的解决方案，并改善了患者的预后。

  1. 癌症疫苗专门针对肿瘤抗原，将免疫反应集中在癌细胞上，同时最小化对健康组织的伤害，与非特异性治疗相比，可能减少副作用。

  2. 通过激活免疫系统，癌症疫苗刺激先天和适应性免疫反应，导致系统性免疫记忆和长期保护，防止癌症复发。

  3. 个性化是另一个优势，因为疫苗可以根据个体肿瘤特征量身定制，根据特定抗原或突变提高治疗效力。

  4. 癌症疫苗的多功能性允许与其他疗法（如免疫检查点抑制剂或靶向疗法）结合策略，以增强整体免疫反应并克服抗性机制。

  5. 癌症疫苗可以应用于NSCLC的不同阶段，作为手术后的辅助治疗或作为转移性疾病的治疗选择。

  
  

  预防和抗击免疫疗法抗性的新策略

1. 增强T细胞启动

• 主要用于T细胞工程和疫苗接种。这些包括：肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法、利用嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）的过继细胞疗法和个性化疫苗。
  

• TIL疗法：涉及从肿瘤组织中分离TIL，扩大和筛选它们以识别肿瘤抗原，并将它们重新引入患者体内

• CAR-T细胞疗法：涉及基因工程T淋巴细胞以表达合成肿瘤抗原受体，使它们能够独立于MHC呈递识别抗原。尽管过继细胞疗法在血液恶性肿瘤中显示出前景，但其在实体瘤中的疗效，包括NSCLC，仍然有限，突出了改进目标抗原的需要。

• 基于肿瘤特异性新抗原的个性化疫苗：增强T细胞介导的抗肿瘤反应的另一种途径。然而，只有一小部分突变编码T细胞可识别的新抗原。其他潜在的新抗原包括由单核苷酸变异、插入和删除引起的移码、结构变异，甚至是由于病毒基因组整合介导的异常RNA剪接导致的翻译后事件产生的肽段。
  

2. 免疫治疗的耐药策略

• 由于VEGF介导的血管生成和血管重塑造成的机械损伤，淋巴细胞在穿越内皮细胞迁移过程中遇到阻碍。
• VEGF作为一种细胞外介质，通过多种机制对肿瘤免疫产生显著影响。这些包括抑制树突状细胞成熟和抗原呈递，上调免疫抑制介质如PD-L1、PD-L2、IDO-1、IL-6和IL-10，诱导调节性T细胞，以及MDSCs的积累。
• 多项研究已经分析针针对VEGF的单克隆抗体和小分子药物，旨在恢复VEGF介导的MDSC（髓系来源抑制细胞）浸润及其后续的免疫抑制。
  
  

• 使用抗IL-1β单克隆抗体在降低非小细胞肺癌（NSCLC）发病率和死亡率方面显示不错结果。
• 越来越多的研究集中在肠道微生物组上，作为免疫抗肿瘤治疗的潜在靶点。证据表明，不同的微生物群落的富集和广谱抗生素的使用可以作为NSCLC患者ICI疗效的预测因子。这表明改变肠道微生物组的组成，如通过粪便微生物群移植，可能是一种增强免疫疗法疗效或逆转ICI抗性的治疗策略。

• CTLA-4，也称为CD152，是一种在活化的CD4+和CD8+ T细胞上表达的跨膜蛋白。在生理条件下，CTLA-4与CD80/CD86的结合可以抑制T细胞激活信号，防止自身免疫疾病。阻断CTLA-4可以直接针对效应T细胞上的抑制信号，并减少调节性T细胞（Tregs）的抑制效果，从而有效增强T细胞的抗肿瘤效果。

• 肿瘤环境中增加的Tregs和树突状细胞（DCs）可能是获得性耐药的原因，并提供另一个治疗靶点以预防或克服耐药性。

• 为了克服耐药性，潜在的治疗策略包括增强抗原处理和呈递、加强T细胞的活动和浸润以及破坏免疫抑制微环境。在未来，通过精准医学的工具确定ICB耐药背后的驱动因素，可能最大化ICBs的临床益处。此外，个体化剂量、间歇性给药和/或联合方案的努力为克服ICB耐药性开辟了新的方向。

• 2.4 克服癌症疫苗的耐药性

• 各种策略来克服耐药性，包括：

  1. 联合疗法：临床试验已经开始探索将ICBs与各种已建立的癌症疫苗联合使用，希望为晚期NSCLC患者提供更有效的肿瘤特异性T细胞反应。
  2. 个性化疫苗：针对TERT的疫苗Vx-001，源自通用肿瘤抗原的肿瘤抗原，并被认为为新抗原，显示出强烈的免疫原性。

  
  

  
  

  2.5 新策略：免疫系统调节剂

• 免疫系统调节剂在癌症治疗中扮演着至关重要的角色，包括药物和蛋白质。这些成分的作用是增强免疫系统识别和攻击癌细胞的能力，或抑制癌细胞逃避免疫检测的信号。此类调节剂的例子包括细胞因子、卡介苗（BCG），以及其他各种药物。

• 在肺癌的治疗中，免疫调节剂被用来增强对癌细胞的免疫反应，有可能导致患者结果的改善。其中一类免疫调节剂是细胞因子。已经研究了多种细胞因子疗法对非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效。

  1. 白细胞介素-2（IL-2）是研究最广泛的一种细胞因子。已经证明IL-2能刺激免疫系统，特别是激活和增殖T细胞。已经在NSCLC和SCLC（小细胞肺癌）中探索了它的治疗应用。在NSCLC的情况下，IL-2已与其他治疗如化疗和放疗联合使用，结果不一。一些研究显示响应率和总体生存率有所增加，而一些研究则没有观察到显著的获益。

  2. 其他细胞因子，包括干扰素-α（IFN-α）和干扰素-γ（IFN-γ），也已被研究其在NSCLC治疗中的潜力。这些细胞因子已显示具有抗肿瘤效果和刺激免疫系统的能力，但它们在肺癌中的应用仍然是研究性的。

  3. 卡介苗（BCG），一种传统上用于预防结核病的减毒活疫苗，在癌症治疗中找到了应用。BCG可以直接注射到肺部以刺激对癌细胞的免疫反应。它可以单独使用或与其他疗法如化疗或放疗联合使用。

• 目前，FDA已批准16种不同的免疫调节剂用于治疗各种类型的癌症。

  1. 这些免疫调节剂包括九种免疫检查点抑制剂、四种细胞因子、两种佐剂和一种具有免疫调节特性的小分子。
  2. 这些批准大多数是针对晚期或耐药癌症的，但最近也有一些被批准作为某些转移性癌症的一线系统治疗。
  3. 在批准的细胞因子药物中包括阿德莱金（Proleukin®）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、干扰素α-2a、干扰素α-2b（Intron A®）和聚乙二醇干扰素α-2b（Sylatron®/PEG-Intron®）、辅助剂如伊马克莫德（Imiquimod）和Poly ICL（Hiltonol®）等。

• 影响免疫反应和特定免疫抗性潜在机制的因素是多方面的。

• 目前，旨在减少对ICI的抗性的研究仍处于初期阶段。大多数策略主要依赖于可能限制新开发疗法疗效的生物标志物。

  表2中总结了近5年来晚期NSCLC中抗ICI抗性策略的III期临床研究

表3中总结了近5年来在克服NSCLC中CTLA-4免疫治疗耐药性的策略

表4中总结了近5年来在克服NSCLC中疫苗耐药性的策略

结论

在这篇综述中，我们讨论了非小细胞肺癌（NSCLC）对靶向治疗和免疫治疗的耐药机制，并概述了从不同角度克服耐药性的有希望的策略。

• EGFR是NSCLC中的主要致癌基因。临床证据支持，通过结合第一代和第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），可以克服对经典C797S/T790M突变的耐药性。可以使用EGFR-TKIs联合化疗，或特定的小分子抑制剂，针对各种突变类型。此外，第四代EGFR-TKIs和抗体药物偶联物（ADCs）已被确定为解决耐药性的成功治疗方法。

• KRAS抑制剂的耐药采用联合疗法是解决耐药性的主要方法。

• ALK-TKI与免疫检查点抑制剂结合使用可以帮助克服耐药性。

• ROS1耐药性，正在进行的临床试验正在评估新的ROS1抑制剂或ROS1靶向药物与其他治疗结合以提高效果。

• NSCLC中BRAF抑制剂的耐药机制尚未完全清晰。

• PIK3CA在各种癌症类型中常见突变和扩增。目前没有针对PIK3CA的批准靶向治疗。对PIK3CA耐药性的研究主要集中在乳腺癌细胞上，在NSCLC中耐药机制的理解有限。

• HER2的耐药，FDA已批准T-DXd（一种ADC），用于治疗HER2突变的NSCLC患者。

• MET靶点，c-MET单靶点抑制剂被批准用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC患者。

• 免疫治疗的耐药性仍然是一个重要问题，肿瘤微环境（TME）起着关键作用。采用多种策略来对抗ICI治疗的耐药性。例如，通过包括肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）疗法、CAR-T细胞疗法和个性化疫苗在内的策略增强T细胞启动，靶向VEGF或使用细胞因子。

• 免疫系统调节剂已被用来增强对肺癌细胞的免疫反应。FDA已批准16种免疫调节剂用于治疗不同类型的癌症，其中IL-2是一种广泛研究的细胞因子。

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