Nectin-4（基因名PVRL4）：脊髓灰质炎病毒受体4
Nectin-4，是一种分子量约为66kda的跨膜细胞粘附分子（I型跨膜蛋白），位于 1q23.3，能够在相邻细胞之间形成物理连接，对细胞迁移、生长和信号传递过程至关重要。
Nectin 家族跨膜蛋白，包括 Nectin-4，具有以下特征：
1）由三个保守的IG样环（一个IGV环和两个IGC环）组成的细胞外结构区域 2）跨膜结构域 3）含有afadin结合基序的细胞质结构域。 Nectin家族包含：Nectin-1/2/3和4。
1）Nectin-4 与Nectin家族中的其他蛋白质序列同源性在25%-30% 之间； 2）Nectin-1~3主要分布在正常组织中：Nectin-1（免疫系统器官）、Nectin-2（血细胞和精细胞）、Nectin-3（睾丸和胎盘） 3）Nectin-4比较独特，它多在胎盘和胚胎组织中表达，成人健康组织中很少表达，还有就是一些肿瘤细胞中呈现高表达，如尿路上皮癌、乳腺癌、皮肤癌、胃癌、食管癌、宫颈癌、前列腺癌等多种癌症。 4）Nectin-4蛋白表达会通过激活PI3K/Akt途径，进而促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭，高度影响肿瘤的临床
Nectin-4的作用机理
通过血管和淋巴血管生成，Nectin-4诱导肿瘤细胞的循环，进而扩散到次级器官，导致远处转移；
1）在缺氧条件下，由于ADAM-17的蛋白酶体活性，Nectin-4被裂解。 2）Nectin-4的细胞质区域进入细胞核并通过碱基切除修复（BER）级联诱导DNA修复，从而导致癌细胞存活。 3）另一方面，Nectin-4细胞外区域的脱落增强了邻近血管内皮细胞的血管生成。 4）Nectin-4的细胞外区域与血管内皮细胞整合素β4结合并激活AKT/PI3K介导的eNOS信号传导。 5）最终，NO水平的升高导致血管生成或血管舒张介导的癌症血管生成。 6）此外，Nectin-4细胞外区域与淋巴内皮细胞的结合触发了CXCL12/CXCR4级联，这最终通过AKT信号传导级联增强了VEGF-C/LYVE-1的分泌。 7）进一步，这导致淋巴管密度和直径的增加，以及淋巴内皮细胞的生长和迁移。总的来说，通过血管和淋巴管生成，Nectin-4诱导肿瘤细胞的循环，随后扩散到继发器官，导致远处转移。
Nectin-4的表达
Nectin-4在正常的人体组织显示出Nectin-4的弱到中度的免疫组化表达，包括胎盘、皮肤、唾液腺、食道和胃等。 但在各种癌细胞上表达较高，包括尿路上皮癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌。
正常的组织Nectin4的表达
安斯泰来的维恩妥尤单抗（Enfortumab Vedotin）获批适应症
迈威生物公布了9MW2821：目前开展多个 III 期临床研究-复发或转移性宫颈癌、尿路上皮癌三线疗法和一线疗法。
Nectin4作为生物标志物应用
在维恩妥尤单抗EV系列临床实验,EV或EV+Pembrolizumab在所有Nectin-4亚组中都有一致的益处。
EV-302中Nectin4不同亚组表达，EV+P与化疗的对比
9MW2821在一个早期研究中，对于Nectin-4检测
1）在泛癌肿研究中，大多数样本Nectin-4阳性表达；尽管只有10%的样本H score超过200。 2）在乳腺癌、肺癌、宫颈癌和前列腺癌中，30%-50%的样本H score≥100。如果把H score拓宽至≥15，那么Nectin-4阳性样本的比例将达到样本的70%。
在EV系列研究中，Nectin4评估存在下列问题；
1）在EV-101/103研究中，没有明确Nectin4的细胞定位（膜阳性还是浆阳性）。这对于药物与其细胞表面靶蛋白的结合非常关键； 2）在尿路上皮癌（UC）中，Nectin4在细胞浆比膜表达更为常见； 3）EV系列研究使用的是未商品化的Nectin4抗体，目前没有研究可以验证EV-101/103的研究结果； 4）目前文献未能充分区分Nectin4细胞膜和细胞浆表达，所以可能高估了UC中NECTIN4的表达； 细胞膜的表达可能是对Nectin4作为预测标志物更好的方法
ADC药物治疗反应与膜靶蛋白表达水平密切相关，例如：Her2和FOLR1靶向的ADCs都是基于细胞膜表达进行病人筛选。
Nectin4浆表达更加显著，EV系列研究中未区分浆阳和膜阳Nectin4的普遍表达被高估
NECTIN-4膜阴性或弱阳性（Hscore=0-99；占队列的34.0%）与EV治疗的显著缩短的PFS相关
Nectin4基因拷贝数的变化也有可能是预测Nectin4更好的方法
有文献报道，在尿路上皮癌的转移灶中，Nectin4细胞膜表达是不稳定，经常表现为缺失；
88%的PRIM在转移进展期间仍保留Nectin4扩增，
有研究，评估Nectin4 CNVs在多中心EV治疗的mUC患者队列（mUC-EV，n = 108）中的预测价值。结果显示：
1）Nectin4扩增与膜Nectin4蛋白表达水平强烈相关 2）26%（28/108）的患者存在Nectin4的扩增，对EV单药治疗的客观反应率超过90%
研究发现Nectin4在乳腺癌和非小细胞肺癌中扩增的频率为5%-10%，目前正在进行的EV-202试验正在评估这些肿瘤对enfortumab vedotin的反应。
小结
Nectin cell adhesion molecule-4 (NECTIN-4): A potential target for cancer therapy Role of Nectin‑4 protein in cancer (Review) Over-expression of Nectin-4 promotes progression of esophageal cancer and correlates with poor prognosis of the patients 信息来源于网络； EV-101: A Phase I Study of Single-Agent Enfortumab Vedotin in Patients With Nectin-4–Positive Solid Tumors, Including Metastatic Urothelial Carcinoma Biomarkers of Response to Anti-Nectin4 Antibody-Drug Conjugate Enfortumab Vedotin in Urothelial Cancer ESMO 2024: EV-302: Exploratory Analysis of Nectin-4 Expression and Response to 1L Enfortumab Vedotin (EV) + Pembrolizumab (P) in Previously Untreated Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer (la/mUC) Preclinical Evaluation of 9MW2821, a Site-Specific Monomethyl Auristatin E–based Antibody–Drug Conjugate for Treatment of Nectin-4–expressing Cancers Membranous NECTIN-4 Expression Frequently Decreases during Metastatic Spread of Urothelial Carcinoma and Is Associated with Enfortumab VedotinResistance Nectin4 Amplification Is Frequent in Solid Tumors and Predicts Enfortumab Vedotin Response in Metastatic Urothelial Cancer
