一.关于dMMR/MSI/高TMB流行病学文献的趋势
2018年至2021年间，关于dMMR/MSI/高TMB流行情况的研究数量几乎每年翻倍，研究的相对比例在癌症阶段和样本大小方面保持稳定。
(a) 按癌症阶段的研究数量；(b) 按癌症阶段的研究相对比例；(c) 按研究样本大小的研究相对比例；
从肿瘤类型来看，消化系统癌症研究比例有所下降。
(d) 按肿瘤组的研究相对比例
TMB-h研究在这3年的比例显著增加，特别是在泌尿生殖道和胸部肿瘤领域。
(e) 报告dMMR/MSI流行情况的研究数量；(f) 报告高TMB流行情况的研究数量
二.dMMR/MSI/高TMB的流行病学数据
本研究纳入13个肿瘤大类的32种小类。70%集中在消化系统（n = 170）、乳腺妇科（n = 170）和泌尿生殖道肿瘤（n = 170）三大系统中，其中65%(269/412）针对癌症各阶段的数据。
dMMR (n = 135)和MSI (n = 160)的研究数量超过TMB (n = 108)。
肿瘤早期的研究 (n = 3)很少。
dMMR主要通过IHC检测，MSI主要通过PCR或NGS测序检测，TMB主要通过NGS检测.
泛癌肿dMMR（2.9%）和MSI（2.7%）的总阳性率低于TMB-h（≥10个突变/Mb）（14.0%）的阳性率。具体数据见下表。
下面3个表分别是dMMR，MSI-H和TMB-H按按癌症类型和阶段的阳性率。
1）dMMR的阳性率： ①dMMR在子宫内膜癌（26.8%）、小肠癌（21.0%）、结直肠癌（11.7%）、结肠癌（8.9%）和胃癌（8.7%）中阳性率高。
②对于妇科肿瘤（除子宫内膜癌外）和其他肿瘤类型，dMMR的总体阳性率较低（大约5%）。
③胃肠道肿瘤中，不同分类的dMMR的阳性率差异较大，范围在0.0-21.0%。
④结肠癌、结直肠癌和胃癌在肿瘤的早期阶段的dMMR阳性率更高。
⑤在有数据的肿瘤亚型中，dMMR在不同亚型中的阳性率也存在显著差异，例如：卵巢癌（子宫内膜样/非浆液性/粘液性癌中为11.8%，而其他卵巢癌中为2.4%）；头颈癌（口腔癌中为7.4%，而唾液腺癌中为0.0%）；皮肤癌（黑色素瘤中为6.7%，而非黑色素瘤中为2.0%）。
dMMR的数据
2）MSI-h的阳性率：
①MSI-h在子宫内膜癌（21.9%）、小肠癌（14.3%）、结肠癌（13.0%）、结直肠癌（10.2%）和胃癌（8.5%）中阳性率较高。
②与dMMR类似，MSI在除子宫内膜癌外的妇科肿瘤和其他肿瘤类型中的阳性率通常较低。
③胃肠道肿瘤中MSI-h的患病率也存在显著差异，范围在0.6%-14.3%。
④结直肠癌和胃癌在肿瘤早期阶段阳性率更高。
3）TMB-h（≥10个突变/Mb）的阳性率：
①皮肤癌（52.6%）、子宫内膜癌（43.0%）、膀胱/尿路上皮癌（38.1%）、食管癌（32.9%）和肺癌（27.5%）中TMB-h的阳性率较高。
②胃肠道和泌尿生殖系统癌症的TMB-h的阳性率存在显著差异，范围从0.0%-38.1%。
③晚期肿瘤通常表现出较高的TMB患病率，如胃癌和膀胱/尿路上皮癌。
④对于晚期肺癌，基于NGS套餐的阳性率通常高于全外显子组测序的。
⑤高TMB（≥20个突变/Mb）的的阳性率趋势也是一样的。
TMB-H (≥10 mutations/Mb)的数据
4）dMMR/MSI-h/TMB-h阳性率比较：
①MSI-h的阳性率与dMMR相似，但TMB-h的阳性率分布略有不同。
②某些癌症类型中，dMMR和TMB-h的阳性率相似，如小肠和胃癌。其他癌症中dMMR和TMB-h的阳性率估计差异较大，如子宫内膜癌、皮肤癌、膀胱/尿路上皮癌、食管癌、肺癌和宫颈癌。
③在多数情况下，TMB-h的阳性率高于dMMR和MSI-h的阳性率。
三、不同癌症类型的致癌机制导致MMR/MSI/TMB
dMMR+/MSI+/TMB-h+：Lynch综合征相关癌症，如子宫内膜、结直肠、小肠和胃癌
dMMR-/MSI-/TMB-h+：头颈、肛门、宫颈、食管、膀胱/尿路上皮、肺和皮肤癌；导致的原因主要原因包括吸烟、紫外线暴露和人乳头瘤病毒感染，这些可能导致没有dMMR存在的高TMB
dMMR-/MSI-/TMB-h-：前列腺、乳腺和胆管/胆囊癌、肉瘤、脑瘤和内分泌肿瘤
小结
1. 在此研究中，肿瘤的早期阶段dMMR和MSI-h的阳性率高；TMB-h在肿瘤的晚期阶段阳性率高。
1）当肿瘤确诊在早期阶段时，dMMR和MSI-h肿瘤可能更容易治愈，因此不会进展到晚期。
2）这可能归因于免疫环境的差异，这些差异阻止了它们的扩散：已报道表现出dMMR或MSI-h的肿瘤通常具有增加的肿瘤浸润性淋巴细胞，并显示与细胞毒性T淋巴细胞相关的基因特征，这表明它们具有增强的抗肿瘤免疫环境，限制了它们的转移能力。
2. 在大多数肿瘤组中，与dMMR/MSI-h相比，近年来报告TMB-h的研究显著增加，但很少集中在早期肿瘤中。这或许反映了精准肿瘤学近年来的进步，随着测序在临床决策中使用的增加，目前这一手段更多集中在晚期肿瘤上。
3. 不同癌症类型中dMMR、MSI-h和TMB-h阳性率接近，但不意味着它们在同一个患者的肿瘤中同时存在。要准确估计这3个生物标志物的总患病率，需要基于同一肿瘤的生物标志物测量结果来评估它们的一致性，但目前缺乏这方面的研究。
4. 此研究提供了泛肿瘤生物标志物患病率的估计，这有助于解决实施生物标志物测试的关键问题，如测试标本、时间和方法。
1）全肿瘤生物标志物的患病率信息；
2）通过以前的癌症治疗；
3）通过患者特征（例如，年龄，BMI）。
4）缺乏没有选择偏倚的全面癌症登记册中患者抽样的基于人群的估计。
5）对于大多数癌症类型，我们无法调查使用不同检测的估计的潜在异质性，因为每种癌症类型、阶段组和检测的研究数量不足。
参考文献：
A scoping review and meta‑analysis on the prevalence of pan‑tumour biomarkers (dMMR, MSI, high TMB) in different solid tumours.https://doi.org/10.1038/s41598-022-23319-1
