乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，2015年中国女性新发乳腺癌病例约 30.4万例，死亡约7万余例。在每年新发乳腺癌病例中，约3%-10%的患者在确诊时即有远处转移。早期患者中约有30%可发展为晚期乳腺癌。乳腺癌患者的晚期5年生存率仅为20%，总体中位生存时间为2-3年。
1. 乳腺癌诊断抗体组合
细胞角蛋白抗体，雌激素受体（ER）、孕激素受体（PgR）、GATA-3、乳腺球蛋白（ Mammaglobin），GCFPD-15、E-cadherin、NY-BR-1、S100P和HER-2
2. 纤维上皮性肿瘤的诊断抗体组合
细胞角蛋白抗体，增殖指数(Ki-67)
3. 间叶肿瘤诊断抗体组合
见其他间叶性肿瘤。
雌激素受体（ER）
雌激素受体(ER)是类固醇配体依赖性转录因子家族的一员，包括两种类型，由两个不同的基因编码染色体，α型(ER-α)和β型(ER-β);每种类型包括不同的剪接变体。
1. 两种类型在不同器官和不同组织类型中的分布不同。 2. ER-α型主要表达于乳腺、子宫、胎盘、肝脏、中枢神经系统、内皮细胞和骨骼的上皮细胞和间质细胞， 3. ER-β型主要表达于前列腺、睾丸、卵巢、脾脏、胸腺、皮肤以及甲状腺和甲状旁腺、肾上腺和胰腺等内分泌腺。 无论如何，许多组织类型显示两种受体类型的表达。
除了子宫和卵巢来源的肿瘤外，雌激素受体(ER)的表达是大多数乳腺癌的良好标志物。
对于所有类固醇受体，除细胞核外的任何染色模式都必须解释为阴性。ER-α表达类型是抗激素治疗应答的重要预测因素(图10.1)。
ER的表达与乳腺肿瘤的组织学类型和分化程度有关。此外，ER的表达不仅限于上述器官和组织类型，还可以在其他肿瘤如肝细胞癌和移行细胞癌中发现。
GATA-3、乳腺球蛋白、GCDFP15、孕激素受体等其他标志物以及细胞角蛋白谱有助于原发性乳腺癌的诊断。
孕激素受体（PgR)
孕酮是一种甾体激素，除参与合成乳蛋白外，还参与乳腺实质和子宫内膜的分化。
孕激素受体(PgR)是乳腺癌的良好标志物，并且与ER相比具有更强的特异性，因为它们只在有限数量的肿瘤中表达，如子宫内膜癌。
1. PR状态是乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌的重要预后因素之一。 2. ER和PR的高表达是乳腺癌和子宫内膜癌的积极预后因素，并预测抗雌激素治疗的良好反应。 3. 与ER相似，PR的表达取决于肿瘤的分化程度。高级别癌的PR常为阴性。
GATA-3
GATA-3又称内皮转录因子3，是GATA转录因子家族的六个成员之一，参与调节乳腺管腔上皮细胞的增殖分化。
GATA-3也参与T淋巴细胞和皮肤附件的分化。
在诊断性免疫组化中，GATA-3被广泛用作原发、转移性乳腺癌和移行细胞癌的标记物(图10.2)。
在乳腺癌中，GATA-3的表达与ER的表达密切相关，但缺乏治疗和预后价值。
1. GATA-3在90%乳腺癌中表达，在70%的TNBC以及化生性和肉瘤样乳腺癌也有表达。 2. 只有1 / 3的男性乳腺癌GATA-3阳性。 3. GATA-3在乳腺癌中的高表达预示着良好的预后。 4. GATA-3作为尿路上皮肿瘤的标志物将在后面的章节中讨论。 5. GATA-3的表达不仅局限于乳腺和尿路上皮肿瘤，还存在于广泛的组织和肿瘤类型中，这需要考虑对该标志物的解释。 6. GATA-3在间皮瘤、不同来源的鳞状细胞癌、胰腺导管腺癌、皮肤附件肿瘤以及各种良恶性唾液腺肿瘤(包括唾液管癌、腺泡细胞癌、腺样囊性癌、上皮-肌上皮癌)中表达强度不同。据报道，少量子宫内膜癌病例也表达GATA-3。 7. GATA-3的表达是T淋巴细胞和外周T细胞淋巴瘤的特征。 8. 值得注意的是GATA-3在精管上皮和反应性间皮中的表达，这可能会导致误判。 因此，GATA-3是一种对乳腺和尿路上皮肿瘤缺乏特异性的多系标记物，在解读GATA-3染色时必须考虑上述注意事项。
乳腺球蛋白(Mammaglobin)
乳腺球蛋白是一种低分子蛋白，是分泌珠蛋白-子宫珠蛋白家族的成员，与成人乳腺组织中表达的人类Clara细胞蛋白同源。
乳腺球蛋白单克隆抗体是诊断乳腺来源肿瘤的良好标志物，但仅在80 ~ 90%的乳腺癌原发灶和淋巴结转移灶中发现乳腺球蛋白表达。
1. 与其他乳腺标志物类似，乳腺球蛋白的表达不仅局限于乳腺组织和乳腺肿瘤，还可以发现于其他肿瘤类型的亚型，包括子宫内膜样癌、汗腺癌、唾液腺肿瘤以及一小部分胃肠道胆管细胞癌和肺腺癌。 2. 间皮瘤常缺乏乳腺球蛋白的表达。
囊泡病液体蛋白15(GCDFP-15)
囊泡病液体蛋白15(GCDFP-15)是一种最初从人类乳腺囊性病液体中分离出的催乳素诱导蛋白。
GCFP-15由大汗腺细胞或有大汗腺化生的细胞表达，并由雄激素受体调节。
乳腺导管和小叶细胞缺乏GCFP-15表达。
GCDFP-15抗体与不同来源和相关肿瘤的大汗腺细胞反应。
根据不同的报道，30% ~ 90%的原发性和转移性乳腺癌表达GCDFP-15。
三阴性乳腺癌通常GCFP15阴性。
GCDFP-15也表达于其他大汗腺、小汗腺和浆液性腺上皮以及这些腺体来源的癌，包括皮肤附件肿瘤，可用于乳腺癌原发皮肤肿瘤和转移性皮肤肿瘤的鉴别诊断。
NY-BR-1
NY-BR-1是一种乳腺分化抗原，在正常乳腺上皮和高达60%的乳腺癌中表达。
免疫组织化学染色呈胞质染色，偶见胞核染色，其表达强度与肿瘤的分化程度及雌激素受体的表达分级相关。
汗腺和大约1 / 3的汗腺肿瘤也呈NY-BR-1阳性。
人表皮生长因子受体-2 (Human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)
HER2，又称p185、ERBB-2或c-erbB-2 ，是以CD340为簇的4个表皮生长因子受体家族成员之一。 1. HER-2受体包括胞外、跨膜和胞内结构域。
2. 与该家族的其他成员不同，HER-2没有配体结合域，该受体的激活表现为二聚化。HER-2分子是正常上皮细胞细胞膜的一部分，正常乳腺上皮细胞表面普遍存在20 × 103 ~ 50 × 103受体。
3. 在癌变过程中，位于17号染色体(17q12)的HER-2基因发生扩增，导致HER-2受体过度表达，这些肿瘤细胞的细胞膜上可能表达多达3 × 106个受体。
4. HER-2过表达是少数几种人类癌症的特征，主要是乳腺癌和胃腺癌，此外还有一些其他类型的癌，如卵巢癌、肺非小细胞癌和唾液腺癌以及膀胱移行细胞癌。
FISH检测HER-2基因扩增。一种较好的替代方法是使用特异性抗体进行半定量检测。 免疫组织化学是评估肿瘤细胞膜上相应的HER-2分子过表达的一种简单的方法。 免疫组化表达评分是乳腺癌及其他HER-2阳性乳腺癌免疫治疗的重要参数。为了精确估计HER-2表达评分，需要考虑以下因素: 1. 只有具有最佳固定的组织用于HER-2免疫染色。
2. 免疫染色的解读必须从评分为0、1+和3+的标准化对照玻片的评估开始。
3. 仅对膜染色进行评估。细胞质或细胞核染色必须被忽略。边缘伪影引起的染色也应被忽略。
4. 仅可考虑侵袭性肿瘤成分。
5. 下表显示了乳腺癌HER-2评分的估计标准。请注意，其他肿瘤(特别是胃癌)的HER-2评分评估标准各不相同，可能取决于标本类型。
评分为0或1+的肿瘤无HER-2过表达，无基因扩增证据，对特异性免疫治疗不敏感。评分为3+的肿瘤与HER-2过表达相关，对特异性抗体治疗反应良好，而评分为2+的肿瘤需进一步证实以估计肿瘤细胞中基因拷贝数。这可以通过遗传或染色体研究来实现，如荧光原位杂交(FISH)、显色原位杂交(CISH)和实时PCR检测。在检测的肿瘤细胞中，低于2个基因拷贝表明没有基因扩增，2~6个拷贝表示低水平扩增，超过6个拷贝表示强基因扩增。 HER-2不是乳腺组织或乳腺癌的特异性标志物，HER-2过表达仅出现在高达30%的乳腺癌中，主要是无特殊类型的高级别癌。在其他不同起源的肿瘤类型中也可观察到类似的扩增。
E-钙黏蛋白(E-cadherin)
E-钙黏蛋白(E-cadherin)是一种跨膜糖蛋白，是钙黏蛋白超家族成员，是上皮细胞主要的钙依赖性细胞黏附分子。
1. E-钙黏蛋白的表达除了与腺体的形成有关外，还与上皮的分层和极化有关。E -钙黏蛋白表达于各种类型的上皮细胞和起源于这些细胞的癌。 2. 乳腺小叶性肿瘤缺乏E-钙黏蛋白表达，E-钙黏蛋白在乳腺导管癌和小叶癌的鉴别诊断中有一定价值。 小叶肿瘤细胞中E-钙黏蛋白的缺失导致p120 catenin在胞质内聚集，使其成为乳腺小叶癌的一个有趣的标志物。
E-钙黏蛋白也可作为一种标志物以区分反应性间皮细胞增殖(E-钙黏蛋白通常为阴性)和间皮瘤(E-钙黏蛋白大多为阳性)。
E-钙黏蛋白也是多种类型癌的预后标志物，如乳腺癌和移行性癌，因为E-钙黏蛋白表达缺失与侵袭性行为相关。
无管腔型或仅残留CK5/6/14阳性中间肌上皮细胞。完整的基底肌上皮细胞层表达CK5/6、CK14、p63、Actin和myosin、h-caldesmon或calponin
E-cadherin在正常非肿瘤性乳腺小叶细胞中呈阳性表达
在典型的髓样癌中，ER和PgR通常为阴性
Immunohistochemistry in Tumor Diagnostics: Muin S.A. Tuff aha ，Hans Guski ，Glen Kristiansen
顺“理”成章(6)：Mucins（粘蛋白），肿瘤诊断潜力几何？
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