如果ADC药物也有段位，谁才是最后的大赢家？

健康 2024-07-05 09:30 上海

抗体-药物偶联物(ADC)——一类开创性的靶向药物肿瘤疗法——由具有强抗原特异性的单克隆抗体与高活性的细胞毒性药物(也称为“有效载荷”)组成。

在过去的20年里，乳腺癌发展成为ADC研发的焦点。这些进步开启了乳腺癌治疗的变革时代，并通过引入名为“HER2‐low”的亚型重新定义了传统的分类。

更新迭代的ADC药物通过优化各种因素，尤其是加入旁观者效应，在疾病管理中显示出更强的效能。目前的偶联物不再局限于致癌驱动基因HER2；其他靶点，例如HER3，Trop‐2，LIV‐1和FRα等，在乳腺癌领域显示出令人鼓舞的结果。本文就近年来HER2低表达乳腺癌治疗中ADC的药物做个“不负责任”的排序，看看未来能有几个“爆款”产品?

青铜

HER2靶点^：SYD985

（Byondis公司）

目前FDA尚未获批此药；
1.2023年5月15日，Byondis宣布收到FDA就SYD985用于治疗HER2阳性乳腺癌的生物制品许可申请（BLA）发出的完整回复函（CRL）。FDA在CRL中表示，需要更多的信息来支持审批决定，这些信息也需要额外的时间来审查。
药物结构：
1. 由曲妥珠单抗、杜卡霉素和可切割连接子组成
2. DAR* 较低=2.8:1;
3. 临床前模型研究显示，在仅含20%HER2阳性细胞的情况下，SYD985对共培养细胞的杀死率为65%；与T-DM1相比，SYD985强大旁观者效应在异种移植模型中得到验证;
一项针对 HER2 晚期乳腺癌的Ⅰ期剂量递增和扩大研究:
1. 32例HR+/HER2低表达和15例HR-/HER2低表达患者接受SYD985，ORR=28%和40%，中位PFS=4.1和4.9个月；
2. 最常见的副作用是疲劳、结膜炎和干眼症，眼部 TRAE 的发生率和严重程度通常随着暴露时间的延长而增加；

HER2靶点^：ARX788

（新码生物+Ambrx）

药物结构：

1. 由HER2单克隆抗体与有效的微管蛋白抑制剂AS269缀合而成。

2. 通过掺入抗体的非天然氨基酸可与毒素定点缀合的平台技术，使得ARX788与传统的ADC相比，更不易从抗体脱落导致脱靶毒性，具有良好的稳定性，而且不影响抗体功能。

3. DAR*=1.9:1。

ARX788体内外活性普遍较强：在体外实验中，用ARX788和T-DM1分别处理 HER2低表达的乳腺癌细胞株时，ARX788效价均高于T-DM1；
目前一项针对 HER2 低表达晚期乳腺癌的Ⅱ期临床试验（ACE-Breast-07，NCT05018676）正在招募进行中，尚未见相关临床数据的报道。

HER2靶点^：XMT‐1522

（Mersana Therapeutics公司）

XMT‐1522的药物结构：
1. 一种人源化lgG1抗HER2抗体(HT‐19)和半胱氨酸链接；
2. XMT‐1522中的每个抗体平均携带12个AFHPA(金盏花素衍生物*)有效载荷。
在一项治疗HER2表达(IHC≥1+)ABC患者的1b期试验中，DCR为5例(83%)，导致1例PR和4例SD (ClinicalTrials.gov NCT02952729)。

HER2靶点^：MRG002

（乐普生物）

MRG002细胞的平均DAR为3.8:1。
II期临床试验(NCT04742153):
1. 在49例可评估的HER2低表达的MBC女性患者(中位治疗线数为3线)中，MRG002显示出有前景的疗效和良好的安全性，ORR为34.7%，DCR为75.5%。
2. HER2 IHC2+和IHC1+亚组的ORR=34.1%和37.5%
3. 与治疗相关的最常报告的不良事件为1级或2级。最常见的分级≥3级TRAE为中性粒细胞计数减少，发生率为14.3%。

HER2靶点^：PF-06804103

（辉瑞）

药物结构：
1. 以HER2为靶点利用一个可切割的连接子和新型微管抑制剂 Aur0101 相偶联；
2. PF-06804103 显示对低 HER2 表达的乳腺癌、胃肿瘤和肺肿瘤模型的疗效增强，克服体外和体内获得性 T-DM1 耐药性以及通过增强 ADC 稳定性、药代动力学参数和降低脱靶毒性来提高安全性；
3.其DAR*为4:1。
在Ⅰ期临床试验(NCT03284723):
1. 共有21例HR+/HER2低表达MBC患者（既往接受过至少1种系统治疗）接受PF-06804103，3mg/kg组(10例)和4mg/kg组(11例)分别有4例(40%)和11例(100%)患者获得疾病控制;
2. 常见的不良反应为脱发、疲劳、肌痛和周围感觉神经病变。

TROP2靶点^：Datopotamab deruxtecan

(Dato‐DXd, DS‐1062，阿斯利康/第一三共)

FDA适应症申请情况：
1. 2024/4/2,，Dato-DXd 生物制品许可申请（BLA）获 FDA 受理，用于治疗既往在不可切除或转移性疾病阶段接受过系统治疗的 HR 阳性、HER2 阴性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）的乳腺癌。PDUFA 日期为 2025 年 1 月 29 日。
2. 2024/2/22，Dato-DXd 生物制品许可申请（BLA）获 FDA 受理,用于既往接受过全身治疗的局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC 成年患者，PDUFA 日期为 2024 年 12 月 20 日，有望成为全球首个治疗肺癌的 TROP ADC。
Dato‐DXd是另一种靶向Trop‐2的ADC，药物结构：
1. 抗Trop‐2单抗通过可裂解的四肽连接子与DXd偶联
2. DAR*为4:1。
目前，Dato‐DXd被用于评估晚期实体瘤的单药或联合治疗的疗效。
一项1期试验(TROPION‐panTumor01)评估了Dato‐DXd在接受标准治疗后进展的TNBC和HR+/HER2 - BC患者中的性能:
1. HR+/HER2-BC队列(n = 41)的ORR为29%(全部PR)， DCR为85%，mPFS为8.3个月。
2. 在任何级别的患者中，常见的(≥30%)TRAE包括口腔炎、恶心、疲劳和脱发。
3. 转移性TNBC患者(N = 43)中，16%既往接受过SG, ORR为39%，DCR为84%。
4. 在联合治疗方面，当Dato‐DXd作为一线治疗联合度伐利尤单抗，62例转移性TNBC患者的ORR为79%，mPFS为13.8个月，与Dato‐DXd单药治疗相比，联合用药的不良反应发生率略高，但仍在可控范围内。

TROP2靶点^：SKB‐264

（科伦博泰）

药物申请的情况，截止2024年3月1日，SKB264被纳入4项突破性治疗品种，分别是：
1. 用于既往未接受过系统治疗、不可手术切除、局部晚期、复发或转移性PD-L1阴性三阴性乳腺癌（TNBC）患者；
2. 局部晚期或转移性TNBC；
3. 经EGFR-TKI治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌（EGFRm NSCLC）；
4. 既往接受过至少二线系统化疗的局部晚期或转移性激素受体阳性（HR+）且人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌。
药物结构：
1. SKB‐264是一种针对Trop‐2的靶向ADC的进一步改良产品，它采用了专利的细胞毒性KL610023*；
2. DAR*为7.4:1。
SKB‐264在2期扩展研究：
1. 59例Trop-2高表达的局部晚期或转移性TNBC患者中，ORR为62.5%，mDOR为11.5个月，mPFS为5.7个月，mOS为14.6个月。
1/2期、单臂、篮式研究(NCT04152499)显示：
1. SKB‐264治疗HR+/HER2 - MBC患者的ORR为36.8% (N = 14)， DCR为89.5% (N = 34)。
2.mPFS为11.1个月(95% CI, 5.4-13.1)。

HER3靶点^：德帕瑞妥单抗

(Patritumab Deruxtecan，HER3-DXd，第一三共/默沙东)

FDA适应症申请情况：

1. HER3-DXd的生物制品许可申请（BLA）获FDA受理并予以优先审评，适应症为既往至少接受过两种系统治疗的EGFR突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），PDUFA日期为2024年6月26日。该产品也是首款申报上市的HER3 ADC。

药物结构：
1.一个完全人源化的抗HER3 IgG11单克隆抗体，它通过一个四肽可裂解连接物与一个拓扑异构酶I抑制剂有效载荷共价连接。
2. DAR*为7.8∶1；
Ⅰ/Ⅱ期临床研究 U31402-A-J101(NCT02980341)：
1.HER3-DXd 在经多线治疗的晚期乳腺癌各亚型中均显示出持久的抗肿瘤活性，包括HR阳性/HER2阴性（HER3高或低表达，ORR=30%，mPFS=7.4个月）和 TNBC（均为 HER3 高表达，ORR=23%，mPFS=5.5个月）。
TRAE的总体发生率在HER3‐DXd患者中较高
1. 71.4%的患者发生了3级及以上TRAE，主要为中性粒细胞减少(39.6%)、血小板减少(30.8%)和贫血(20.8%)。
2. 大约6.6%的患者发生了与治疗相关的间质性肺疾病，包括1例5级事件。
HER3‐DXd显示出与Trop‐2 ADC, IMMU‐132相似的生存获益，有望为HER2‐低表达BC患者提供基于不同生物标志物的替代治疗。

白银

HER2靶点^：维迪西妥单抗

（RC48，荣昌生物）

中国原研于2021年首个获准上市的ADCs药物，NMPA获批适应症：
1. 至少接受过2个系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者；
2. 用于既往接受过系统化疗且 HER2 表达为免疫组化检查结果为2+或3+局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者；
药物结构：
1. 通过可裂解的连接子将磺酰氨基甲酸乙酯（MMAE）与人源化的抗 HER2 单克隆抗体结合；
2. DAR*约为 4：1；
3. RC48 可通过有效的旁观者效应对 HER2 低表达的细胞产生细胞毒性。
Ⅰ期研究（C001/C003）：
1. 共纳入接受RC48治疗118例患者，HER2阳性亚组(70例)和HER2低表达亚组(48例)在相同治疗剂量下显示相对一致且良好的疗效，ORR=42.9% vs.39.6%，mPFS均为5.7 个月;
2. IHC2+/FISH阴性患者中ORR和mPFS分别为42.9%和6.6个月;
3. IHC1+患者中ORR和中位PFS仍可分别达30.8%和5.5个月；
4. 最常见的TRAE(发生率≥30%）包括肝酶活性升高、感觉减退、白细胞和中性粒细胞计数减少。
此外，针对 HER2 低表达乳腺癌患者的Ⅲ期临床试验 C012(NCT04400695)也在进行中。

黄金

HER2靶点^：恩美曲妥珠单抗

（T-DM1，罗氏）

T‐DM1：NMPA获批适应症：
1.用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的 HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗
2.HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌（基于EMILIA研究）。
在II期试验(TDM4374 g)中，MBC患者的mPFS：HER2表达正常vs.HER2+=2.8月vs.7.3月；和ORR=20.0% vs. 41.3%。
在美国，T‐DM1的副作用包括肝毒性、心脏毒性和胚胎-胎儿毒性。
限制T‐DM1在HER2低表达的乳腺癌患者应用的主要原因：
1. T‐DM1通过一种稳定的不可裂解的硫醚连接体将曲妥珠单抗和DM1(微管抑制载荷)耦联，使T‐DM1缺乏旁观者效应。
2. T‐DM1的DAR*仅为3.5:1，使其对肿瘤细胞的细胞毒性较低。

铂金

TROP2靶点^：戈沙妥珠单抗

（Sacituzumab Govitecan，SG，吉利德）

戈沙妥珠单抗是第一个Trop‐2的ADC，NMPA获批适应症：
1. 接受过至少2种系统治疗（其中至少1种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除局部晚期或转移性三阴性‍乳腺癌成人患者。
药物结构：
1. 包含伊立替康代谢物SN‐38和可裂解连接子。
2. 与T‐DXd相似，SG的DAR*高=7.6:1和强大的旁观者效应。
ASCENT研究：

1.在无脑转移的TNBC患者中，与单药化疗相比，SG显著提高了mPFS (5.6 vs. 1.7个月，HR = 0.41)、mOS (12.1 vs. 6.7个月，HR = 0.48)和ORR (35% vs. 5%)。

2. 通过回顾性评估和分析局部HER2 IHC状态，63例HER2低表达参与者的最新结果显示，ORR为20%，mPFS为6.2个月，mOS为14.0个月。

在TROPiCS‐02的三期随机研究：
1.与TPC组相比，SG组持续治疗时间较长的患者具有更高的ORR、更长的PFS和OS (mPFS: 5.5个月vs. 4.0个月，mOS: 14.4个月vs. 11.2个月;ORR: 21% vs. 14%)；
2. 在HER2低表达(IHC1+，IHC2+/ISH -)和HER2 IHC0亚组中，SG与TPC相比持续改善了PFS和OS；
3. ASCENT和Tropical‐02试验将中性粒细胞减少症和腹泻确定为与治疗相关的最显著的≥3级不良事件。

钻石

HER2靶点^：德喜曲妥珠单抗

（T-DXd，DS8201，阿斯利康/第一三共）

T‐DXd NMPA获批适应症：
1. 单药用于治疗既往接受过一种或一种以上抗人表皮生长因子受体2（HER2）药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者
2. 单药适用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。
T‐DXd作为第三代靶向HER2的ADC药物，其优势包括：

1.可裂解的连接子

2. 新型透膜拓扑异构酶I抑制剂(DXd)

3. DAR高(8:1)

4. 半衰期短(根据动物数据，在体细胞循环中约为1.37小时)

5. 这促成了T‐DXd的旁观者效应，使其在HER2低表达或异质性时有效，并在保持安全治疗指数的同时向癌细胞递送更多的有效分子。

DESTINY‐Breast04 (DB‐04,NCT03734029)表明：

1. 557例既往接受过一线或二线化疗的HER2‐低表达的MBC患者。T‐DXd组患者的mPFS（8.8个月），mOS（22.9个月）是对照组的2倍以上。

2. 在不同HR状态和HER2表达水平(IHC 1+或2+和FISH阴性)的患者中，无论他们接受了多少线的化疗(一线或两线)，均可观察到疗效。mOS(23.9个月vs. 17.6个月;HR = 0.69)和mPFS (9.6Vs. 4.2个月;Hr = 0.37)。

3. 作为探索性研究人群，T‐DXd治疗的HR - /HER2低的患者也显示出显著延长的mPFS(6.3个月vs. 2.9个月，HR = 0.29)和mOS(17.1个月vs. 8.3个月，HR = 0.58)。

参考文献：

1.Antibody–drug conjugates transform the outcome of individuals with low‐HER2‐expression advanced breast cancer；Cancer. 2024;130(S8):1392–1402.

*DAR（drug-to-antibody ratio）是ADC药物特有的衍生词，其定义为：药物/抗体比率，即一个抗体所携带载药数量的平均值，DAR是平衡疗效和安全性的结果。抗体药物偶联比（DAR）是ADC最重要的质量属性之一，DAR决定了可以输送到肿瘤的“有效载荷”，直接的影响了ADC的安全性和有效性。简单来说，ADC的效果与DAR直接挂钩。DAR可以理解为ADC这个魔法子弹所携带的载弹量，然而DAR的数值并不是越高越好。高DAR虽然拥有更大的载药量，但同时也更容易被人体的免疫系统锁定，从而被当成异物清除体外，减少ADC的有效性。因而大部分ADC药物的DAR限制在2-4之间。如何让DAR数值保持在一个合适的点，兼具疗效的同时还保持有效性，是目前仍在思索的问题。

*金盏花素衍生物：Auristatins是ADC中使用的重要有效载荷，最著名的家族成员MMAE存在于两种上市药物Adcetris和Polivy中。目前，超过10种以金盏花素（如MMAE）或一甲基金盏花素F（MMAF）为有效载荷的ADC正在进行临床试验。

*KL610023：是一种新型贝洛替康衍生的拓扑异构酶I(TOPO1)抑制剂

，

具有中等的细胞毒性

，

以高DAR与赛妥珠单抗

（

一种经临床验证的TROP2单抗

）

偶联

。

通过使用一种全新碳酸盐连接

，

连接抗体与有效载荷

，

利用酸性肿瘤微环境选择性地向肿瘤组织释放细胞毒性载荷

，

从而促进肿瘤细胞对有效载荷的内化以及后续的细胞内肿瘤杀伤

，

并在有效载荷渗出ADC靶向细胞并扩散到临近肿瘤细胞时实现旁杀效应。

^HER2靶点：在20世纪80年代中期，HER2被确定为促进癌细胞生长的癌基因。大约15% ~ 20%的乳腺癌表现为HER2过表达，肿瘤HER2过表达的乳腺癌患者结局较差。HER2可以在细胞膜中保持较长时间的激活，这使其在理论上成为ADC发展的理想靶点。

^HER3靶点：HER3是RTKs HER家族的另一成员，在乳腺癌中异常过表达(高达47%)，约1%-3%原发性乳腺癌和14%转移性HR+乳腺癌会出现HER3激活突变。由于HER3缺乏功能完整的酪氨酸激酶结构域，其本身的致瘤能力较弱，在与其配体(神经调节蛋白 1(NRG1)或神经调节蛋白 2（NRG2))结合后，才能与其他HER家族成员（如 EGFR 和 HER2）形成异源二聚体，强力诱导激活 PI3K/AKT/mTOR 通路，对乳腺癌细胞存活和增殖至关重要。近年来，HER3上调与HER2耐药之间的关系越来越受到关注。

^Trop2靶点：Trop‐2（滋养层细胞表面抗原2）是一种膜糖蛋白，参与癌细胞的锚着非依赖性生长和干细胞的恶性转化。Trop‐2在几种上皮性肿瘤中高表达，但在许多正常组织中低表达，并且Trop‐2高表达与恶性肿瘤的侵袭性和不良预后相关。大约80%的BCs显示Trop‐2相对高表达。其高表达和表达差异化的特点是很好的ADC药物靶点选择。

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