cMET的背景
cMET（也称为Met/MET/c-MET），位于染色体7q21-31，一种受体酪氨酸激酶，主要在各种组织的上皮细胞表达；cMET是一个αβ异二聚体，由一个胞外区、一个跨膜区和一个胞内酪氨酸激酶区3部分组成；
cMET由其唯一配体肝细胞生长因子（HGF）激活‘’
1. HGF与cMET结合后，促使c-MET分子形成同源二聚体或多聚体，这是激活酪氨酸激酶活性的前提。 2. 二聚体化后的cMET在特定的酪氨酸残基（如Y1349和Y1356）发生自身磷酸化。这些磷酸化位点作为多底物对接位点，允许其他信号分子结合。 3. 激活的cMET触发下游信号级联反应，包括PI3K/Akt、RAS/RAF/MEK/ERK（MAPK）等途径，这些途径调节细胞存活、增殖、运动等生物学行为。
cMET在肿瘤中的作用机理
cMET蛋白过表达：在肿瘤细胞中cMET蛋白水平异常增高。cMET过表达通常通过增强HGF信号通路，促进肿瘤细胞的生长、迁移和侵袭。
cMET基因扩增：cMET基因的拷贝数在肿瘤细胞中显著增加。基因扩增通常伴随着cMET蛋白的过表达和信号通路的过度激活。
cMET基因突变：基因突变可能会导致cMET受体的自发活化（即不需要HGF的结合），从而持续激活下游信号通路。
cMET融合：基因重排后产生的融合基因会编码一种融合蛋白，该蛋白通常包含cMET的激酶结构域。这种融合蛋白可能不再依赖于肝细胞生长因子（HGF）的结合即可被激活，从而持续地激活cMET下游信号通路。
非小细胞肺癌中cMET异常的发生率和临床意义
cMET靶点药物获批情况：
cMET的检测方法
由于cMET在肿瘤中的机制不同，所以基于不同的机制，检测方法也各不相同。
cMET蛋白表达的检测困难
抗体的选择：
1.NMPA获批cMET抗体都是I类备案抗体，共有58家，目前尚未伴随诊断的抗体获批用于临床。 2. 在SAVANNAH、TATTON、NCT02099058等多个大型临床研究中，Ventana MET（SP44）IHC检测法均被用作MET过表达的诊断入组标准方法学。 判读方法：
1.由于现在尚无cMET过表达的药物获批，所以对于cMET过表达IHC判读只有判读方法的推荐； 2.在“非小细胞肺癌MET免疫组织化学检测和判读标准中国专家共识（2023版）”中，对于目前常用的2种判读方法Clinical Score和H score推荐使用Clinical score的方法； 3.Clinical score是指：结合染色强度和阳性肿瘤细胞比例进行MET IHC评分； 4.H-score评分系统进行MET表达的判读。该标准根据公式“1×（弱着色的肿瘤细胞百分数）+2×（中等着色的肿瘤细胞百分数）+3×（强着色的肿瘤细胞百分数）”计算最终的H-score，结果范围为0~300。 5.对于cutoff值的选择：目前的研究主要集中在H score≥150或者Clinical score≥25%或50%； cMET表达的定位：
1. 胞膜表达强弱应作为MET染色结果判读的主要依据，胞质染色则作为辅助判断，对于仅有胞质染色而无胞膜染色的病例，可根据标准进行判读，但需在报告中注明。
荧光原位杂交（FISH）通常被认为是评估MET基因拷贝数的金标准。基于组织的下一代测序（NGS）也可以用来同时检测MET扩增和其他可操作的生物标志物。对于cMET扩增，目前存在的问题如下：
判读的阈值
1.临床试验中对MET扩增的定义各不相同，MET与染色体7着丝粒（MET/CEP7）的比例从≥1.8到≥3.0不等；
3.检测的样本类型：真实世界研究使用了NGS（12项研究）和/或FISH（11项研究）来检测MET扩增：组织样本（13项），组织或液体样本（7项），液体样本（1项），没有提供样本信息（2项）；
检测成本及时间 1. 没有发现评估专门检测MET扩增的经济影响的研究；
2. 从Medicare和美国商业支付者的角度来看，当检测临床指南推荐（EGFR, ALK, ROS1, BRAF, KRAS, MET, HER2, RET, 和 NTRK1）中包含的所需基因组改变时，NGS比单基因检测节省了成本。
3. NGS的平均TAT时间更短（2周）可以启动相应的靶向治疗，而其他检测方法单基因测序（8-9周）或热点套餐检测（3周）。
检测方法的选择：FISH vs NGS；组织 vs 液态活检； 1.德国的一项研究表明，当考虑高度扩增的MET（基因拷贝数>10）时，NGS与FISH之间的一致性更高；
2. NGS可能较难检测到表达水平较低的情况（即低或中等MET扩增）；
cMET14号外显子跳突的检测困难
检测方法的选择：
NGS检测的局限： 1. 肿瘤纯度：在分析过程中正常细胞通常与肿瘤细胞混合 2. DNA质量：如果旧肿瘤样本会增加噪声 3. 基因组大片段的改变会增加计算困难并降低准确性；
小结
参考文献：
1. c-MET-integrin cooperation: Mechanisms, tumorigenic effects, and therapeutic relevance
2. 晚期非小细胞肺癌MET扩增介导获得性耐药的研究进展
3.Advances in MET tyrosine kinase inhibitors in gastric cancer
4.非小细胞肺癌MET免疫组织化学检测和判读标准中国专家共识（2023版）
5.MET alterations in NSCLC—Current Perspectives and Future Challenges
6.Non-small cell lung cancer with MET amplification:review of epidemiology,associated disease characteristics,testing procedures,burden,and treatments
7.MET-Dependent Solid Tumors: Molecular Diagnosis and Targeted Therapy
8.MET Exon 14 Skipping in NSCLC: A Systematic Literature Review of Epidemiology, Clinical Characteristics, and Outcomes
9.非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识
