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文章标题：Investigating the potential risk of cadmium exposure on seizure severity and anxiety-like behaviors through the ferroptosis pathway in epileptic mice: An integrated multi-omics approach
中文标题：通过铁死亡途径研究镉暴露对癫痫小鼠癫痫发作严重程度和焦虑样行为的潜在风险：一种综合多组学方法
发表期刊：Journal of Hazardous Materials
发表时间：2024年9月
影响因子：12.2/Q1
镉是工业活动产生的有毒重金属，对儿童尤其具有神经毒性风险。虽然癫痫发作在儿童中很常见，但镉与癫痫发作活动之间的联系尚不清楚。铁死亡是一种铁依赖性细胞死亡，是癫痫发作引起的海马损伤和相关焦虑的关键。
镉暴露风险分析
氯化镉（图 1A）用于各种工业过程，职业接触是吸入这种有毒金属的重要途径。为了评估全球职业镉暴露的风险，特别是亚洲，包括中国，本研究分析了 2021 年全球疾病负担 （GBD） 数据库的数据。发现中国在2021年与职业镉暴露相关的DALYs比率较高，且自1991年以来呈显著上升趋势。
数据来源
分析方法
首先，通过结合对长期暴露于镉的工人的观察性研究、孟德尔随机化分析、NHANES 分析、尿液代谢组学和机器学习分析，我们探讨了长期镉暴露对炎性细胞因子、铁死亡相关基因表达以及脂质和铁代谢的影响。其次，通过利用人类疾病和金属相关基因靶点的公共数据库，以及治疗性分子分析，我们确定了癫痫发作中镉毒性的关键人类基因靶点，并提出褪黑激素是一种有前途的治疗剂。最后，利用小鼠行为测定、T2 MRI 和 MRS，我们提供了长期接触镉如何破坏大脑中铁和脂质代谢，从而触发海马体铁死亡的证据。
结果分析
1. 镉暴露可能诱导神经元铁死亡并构成癫痫发作症状的风险
评估了镉暴露对铁死亡相关基因的影响，结果显示与未暴露工人相比，镉暴露工人中Nrf2、SLC7A11和GPX4等抗氧化和铁死亡调节关键基因表达下降，同时FTH1、FPN1表达降低而DMT1表达上升。这些变化可能导致氧化应激增加和细胞内亚铁离子水平上升，从而触发铁死亡途径。此外，镉暴露工人虽焦虑行为增加，但未达到临床焦虑障碍水平，表明镉可能加剧而非直接引起焦虑。
2. NHANES 数据库和尿液代谢组学分析
通过孟德尔随机化分析，研究发现镉暴露与DMT1基因表达增加及局灶性癫痫发作症状之间存在强相关性。镉暴露可能直接影响DMT1，导致细胞内亚铁离子水平上升，这与铁死亡途径和癫痫的发展有关。此外，镉诱导的炎症与癫痫发作之间的关联也被NHANES数据库中的单核细胞百分比和红细胞分布宽度分析所证实。这些发现为开发针对镉诱导毒性中铁死亡的治疗策略提供了有力的证据。
3. 网络毒理学分析表明，镉对癫痫发作的毒性作用与脂质代谢、铁代谢和 Nrf2 依赖性铁死亡途径有关
网络毒理学分析揭示了镉暴露与癫痫发作之间的潜在联系，涉及脂质代谢、铁代谢以及Nrf2依赖的铁死亡途径。人体尿液代谢组学分析发现，镉暴露组与未暴露组相比，有200个代谢物表达差异，主要涉及甘油磷脂代谢和SLC转运体功能异常。这些发现强调了镉暴露可能通过干扰脂质代谢和铁稳态，加剧炎症和氧化应激，从而增加了铁死亡和癫痫发作的风险。
4. 获取涉及镉暴露对癫痫发作的毒性作用的潜在靶标
网络毒理学分析识别了192个与镉暴露引起的癫痫发作毒性效应相关的潜在人类基因靶点。分析突出了细胞因子在炎症反应中的参与，以及脂质代谢和铁死亡途径的重要性。特别是，IL-6和NF-κB在镉诱导的神经毒性对癫痫发作的影响中起着关键作用。此外，通过FerrDB数据库的分析，进一步确认了铁死亡相关基因在镉暴露诱导的铁死亡对癫痫发作影响中的作用，为未来治疗策略提供了潜在的靶点。
5. 镉暴露诱导的海马神经元铁死亡的信号通路
褪黑激素通过抑制神经炎症和降低 IL-6 水平来抑制镉暴露诱导的铁死亡途径，从而抑制 NF-κB P65 通路，随后通过 Keap1/Nrf2 通路改变 Nrf2 表达。这种级联反应导致 SLC7A11 和 GPX4 水平增加，从而降低氧化应激;ACSL4 表达降低，抑制脂质代谢;FTH1 和 FPN1 表达增加，DMT1 表达降低，共同降低细胞亚铁离子水平。
文章小结
这项研究首次全面分析了镉诱导的铁死亡对癫痫发作严重程度和焦虑样行为的影响，包括先导队列、网络毒理学和实验验证。这项研究阐明了镉如何影响癫痫背景下的铁死亡途径，从而促进癫痫发作和焦虑样行为的恶化。值得注意的是，结果强调了褪黑激素通过其与炎症细胞因子、抗氧化反应、脂质代谢和铁代谢的相互作用，调节这些效应的潜力。这些发现为旨在减轻镉对神经系统健康不良影响的治疗干预提供了有希望的途径。因此，这项研究不仅增强了对镉的神经影响的理解，而且为开发针对铁死亡的靶向治疗策略开辟了潜在途径。如果你也想在临床方向发高分文章，不妨试试这个省钱省事又省力的思路吧！
