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文章标题：多囊卵巢综合征代谢因子和治疗药物靶点的遗传关联
中文标题：Genetic associations of metabolic factors and therapeutic drug targets with polycystic ovary syndrome
发表期刊：Journal of Advanced Research
发表时间：2024年11月
影响因子：11.4/Q1
多囊卵巢综合征 （PCOS） 经常伴有代谢功能障碍，但代谢因素与 PCOS 之间的因果关系仍有待最终确定，并且缺乏基于病因的治疗。
思路
该遗传关联研究是使用双向双样本孟德尔随机化 （MR） 、多变量 MR （MVMR） 和药物靶点 MR 进行的。考虑到代谢性二态性，获得了代谢因子的女性特异性全基因组关联研究 （GWAS）。为了确保研究结果的稳健性，使用另一个独立的 PCOS GWAS 数据集进行复制。
数据源
研究设计的示意图概述如图 1 所示。数据来源基于公开的 GWAS 汇总统计、蛋白质数量性状位点 （pQTL） 研究和表达数量性状位点 （eQTL） 研究。PCOS 的摘要统计数据来自两个独立的数据集：一个用于发现分析，包括 113,238 名欧洲血统个体（10,074 例和 103,164 例对照），另一个用于重复分析，包括 233,397 名欧洲血统个体（3,609 例和 229,788 例对照）。
结果分析
1. 遗传代理代谢因素与 PCOS 风险的因果关系
在肥胖特征中，遗传相关BMI升高与PCOS易感性增加显著相关。同样，较高的遗传预测WHR与较高的PCOS风险相关。关于血糖相关特征，发现T2D遗传易感性与PCOS风险升高显著相关。对于脂质性状，遗传预测的TG与PCOS易感性之间存在显著正相关。这些结果在PCOS的独立GWAS数据集中得到进一步证实。与上述发现一致，在复制数据集中发现BMI、TG、LDL-c、HDL-c、T2D和PCOS风险之间存在显著的因果关系（图2B）。虽然在重复分析中，WHR与PCOS的相关性没有达到统计学意义，但其影响方向与发现数据集中的结果一致。总的来说，遗传指标BMI、TG、LDL-c、HDL-c和T2D与多囊卵巢综合征的风险有因果关系。
2. PCOS 代谢危险因素的层次结构
为了阐明与PCOS风险相关的代谢因素的不同影响，进行了逐步的MVMR。MVMR分析显示BMI 和HDL-c与PCOS风险有直接的因果关系（图3A），突出表明它们是排名最高的因果因素。MR中介分析的后续步骤为TG水平对BMI的因果效应以及遗传代理的T2D风险和TG水平对HDL-c水平的影响(图3 B)。此外，LDL-c水平与TG水平和T2D风险显著相关，而WHR也与TG水平和T2D风险显著相关（图3C）。结合这些发现，建立了多囊卵巢综合征代谢因素之间的分层网络（图3D）。较高的BMI和较低的HDL-c被确定为排名第一的危险因素，对PCOS有直接的因果影响。T2D和TG为次要危险因素，BMI和HDL-c介导其对PCOS的影响。
3. 代谢修饰药物靶点的遗传影响
使用与先前分析相同的IVs检查了遗传代理药物靶点与PCOS易感性之间的关系（图4A）。对于抗肥胖药物靶点，GIPR的遗传模拟与PCOS风险降低密切相关。对脂质调节药物靶点的分析显示，LPL增强的遗传模拟，相当于1 mmol/L TG的降低，与PCOS风险的降低显著相关。PCSK9抑制的遗传模拟对PCOS风险也有类似的保护作用，具有降低LDL-c的作用。在降糖药物中，磺脲类药物和噻唑烷二酮类药物的基因模拟与PCOS风险的降低显著相关。这些结果在独立的PCOS GWAS数据集中得到了很好的重复，除了磺脲类，它有一个有益的MR估计，但没有达到统计学意义（图4B）。总的来说，这些发现表明，以肠促胰岛素为基础的治疗药物、LPL基因治疗药物、PCSK9抑制剂、磺脲类药物和噻唑烷二酮类药物在治疗多囊卵巢综合征方面具有相当大的前景。
4. 使用循环蛋白水平和血液来源基因表达的数据对证据进行三角测量
鉴于已确定的GIPR、LPL、PCSK9、KCNJ11和abcc8和PPARG药物靶点与PCOS风险降低的遗传关联，进行了SMR分析，以评估与基因表达或蛋白质水平相关的遗传变异与PCOS风险之间的关系（图5）。分析显示血浆LPL水平升高和血浆PCSK9水平降低与PCOS风险降低显著相关。此外，发现高GIPR表达，KCNJ11表达较低和较高的PPARG表达与PCOS易感性降低有显著关联。综上所述，这些结果表明，激活GIPR、LPL和PPARG，以及抑制PCSK9和KCNJ11，对PCOS风险具有保护作用。
文章小结
这项研究提供了对肥胖、糖尿病和血脂异常在 PCOS 病因和治疗中的作用的见解，强调了管理女性代谢健康的必要性，并为根据 PCOS 的代谢基础为 PCOS 量身定制的治疗策略铺平了道路。今天为大家分享的文章纯公共数据挖掘+统计分析，就发到了一区！如果你也想在临床方向发高分文章，不妨试试这个省钱省事又省力的思路吧！
