第二代抗精神病药中，氯氮平诱发癫痫发作的风险尤高，其他药物差异不大；第一代抗精神病药中，氟哌啶醇相关癫痫风险不容忽视。
氯氮平诱发的肌阵挛发作及跌倒发作可能是全面性强直-阵挛发作的先兆或危险信号。此外，癫痫发作可发生于氯氮平治疗的各个阶段，但在治疗初期最为常见，强调了缓慢加量的重要性。
停用酶诱导剂可能导致抗精神病药血药浓度急骤升高，进而升高癫痫风险；在抗精神病药基础上联用其他可降低惊厥阈的药物，也可能升高癫痫发作的风险。
鉴于丙戊酸本身存在风险，故不推荐常规联用丙戊酸预防癫痫；如果已出现第二次癫痫发作，或需要使用高剂量氯氮平，丙戊酸则是氯氮平相关强直-痉挛发作、肌阵挛或失张力发作的首选用药。
处方抗精神病药时，医生应留意此类药物相关的癫痫风险，通过低剂量起始、缓慢加量达到最低有效剂量，尤其是存在高危因素（癫痫个人史及家族史、头外伤史、脑损伤、智力残疾、脑动脉硬化、神经退行性疾病、脑病、慢性肾功能不全、低钠血症等）者。
抗精神病药可降低惊厥阈，偶可诱发癫痫。对于既往无癫痫病史的患者，使用抗精神病药后发生孤立脑电图异常的比例为7%；这些患者中，0.5%-1.2%可发生临床癫痫。另一方面，癫痫的神经病理生理学改变也可升高个体罹患精神障碍的风险：癫痫患者的精神病性障碍患病率为7%，远高于一般人群。
一项今年发表于Current Psychiatry的综述中，美国圣路易斯大学医学院Rita Khoury博士及Elias Ghossoub博士通过回顾相关文献，对抗精神病药相关癫痫风险进行了分析，并给出了预防建议。
▍氯氮平风险最高，氟哌啶醇也须小心
一项针对世界卫生组织（WHO）药物不良反应数据库的回顾显示，氯氮平的全部不良反应报告中，癫痫发作占大约9%，而喹硫平、奥氮平、利培酮、氟哌啶醇和阿立哌唑的这一比例分别为5.90%、4.91%、3.68%、3.27%和2.59%。
基于Basque Country药物警戒单元数据库，第二代抗精神病药（SGA）诱发癫痫的风险为第一代抗精神病药（FGA）的3.2倍（95%CI 2.21-4.63）；如果将氯氮平排除在外，这一数字降至2.08。然而，上述两项研究的作者均指出，由于这些不良事件均依靠自发报告，因此数据的质量及意义并不确切。
总体而言，探讨抗精神病药诱发癫痫的大型观察性研究很少。本文作者经过检索，仅找到了两项比较不同抗精神病药诱发癫痫风险的研究——
▲ 基于英国临床实践研究数据库1998-2013年的数据，Bloechlinger等分析了新近诊断精神分裂症、情感障碍及痴呆的患者使用抗精神病药后的癫痫风险。研究排除了既往有癫痫病史及使用过抗癫痫药的患者，最终纳入了60,121人。
结果显示，未使用抗精神病药者的癫痫发病率为11.7/10,000人·年（10.0-13.4），过去使用过、目前未用药者为12.4（10.9-13.8），当前使用氟哌啶醇者为115.4（50.1-180.7），当前使用喹硫平者为48.8（30.7-66.9），当前使用利培酮者为25.9（11.8-40.0），当前使用奥氮平者为19.0（8.7-29.3）。针对氯氮平的数据不足。
进一步分析显示，对于情感障碍患者而言，只有当前使用高效价的FGA（氟哌啶醇、丙氯拉嗪、三氟拉嗪）才与癫痫风险的显著升高相关（相比于未用药，调整后OR 2.51, CI, 1.51-4.18）。对于痴呆患者而言，当前使用奥氮平、喹硫平及任何FGA均与癫痫风险的显著升高相关。本项研究显示，精神疾病本身可能调节了抗精神病药诱发癫痫的风险。
▲ 基于台湾医保数据库，Wu等分析了新近使用抗精神病药的精神分裂症或心境障碍患者在1年内新发癫痫的风险，并计算了各种抗精神病药诱发癫痫的相对风险（以利培酮为参照）。结果显示，使用氯氮平、硫利达嗪及氟哌啶醇者发生癫痫的风险为使用利培酮者的2-3倍，其他FGA的风险与利培酮相当。
上述两项研究大致显示，除了氯氮平「鹤立鸡群」之外，其他SGA诱发癫痫的风险差异不大；并且与早期研究结果不同，氟哌啶醇相关的癫痫风险不容小觑。但是，这两项研究均未评估药物剂量及用药时长对新发癫痫风险的影响。
▍氯氮平：带黑框警告，警惕危险信号
据本文作者所知，氯氮平是唯一一种因癫痫风险而被FDA黑框警告的抗精神病药。Devinsky等报告称，使用氯氮平治疗3.8年间，癫痫发作的累积风险为10%。需要指出的是，氯氮平所诱发的癫痫发作包括强直-阵挛性发作、肌阵挛发作、复杂及简单部分性发作及失神发作等；其中，肌阵挛发作及跌倒发作可能是全面性强直-阵挛发作的先兆或危险信号。
（延伸阅读：氯氮平的这一副作用，可能是癫痫发作的信号）
癫痫发作可发生于氯氮平治疗的各个阶段，但在治疗初期最为常见，这也强调了缓慢加量的重要性。
氯氮平相关癫痫风险与其剂量及血药浓度的关系仍不明确。首先，25-800mg/d的剂量范围内，氯氮平的剂量及其血药浓度呈线性关系；然而除口服剂量外，氯氮平的血药浓度同时受到吸烟状态、性别、药物相互作用、CYP基因型等因素的显著影响。例如，在氯氮平剂量相同的情况下，一名吸烟的老年男性的氯氮平血药浓度通常低于一名不吸烟的年轻女性。
有研究显示，氯氮平剂量＞600mg/d以及血药浓度＞1,000-1,300mg/L时，癫痫尤其是强直-阵挛发作的风险显著升高。然而也有研究者指出，氯氮平口服剂量与癫痫风险之间无显著相关性。针对氯氮平血药浓度与癫痫风险的相关性，目前尚无足够的数据。
抗精神病药降低惊厥阈的机制
研究者提出了多种机制，以解释抗精神病药如何降低惊厥阈。其中，拮抗多巴胺D4受体、组胺H1受体及毒蕈碱型胆碱能受体均可能诱导脑电图改变，升高癫痫发作风险。此外，药物对NMDA及GABA能通路的调控也可能参与其中。相比于皮质，某些特定脑区（如海马及杏仁体）对惊厥的易感性可能更高。
另一种潜在机制为「点燃效应」（kindling）——反复使用固定的亚惊厥剂量的兴奋性物质后，大脑的兴奋性逐渐升高，进而可能发生癫痫。相比于其他抗精神病药，氯氮平的「点燃」活性更高。然而，上述机制均停留在猜测层面，有待进一步研究证实。
关注药代动力学相互作用
很多时候，治疗过程中出现的不良事件被简单地视为难以预测和避免的药物副作用。事实上，药代动力学相互作用可能在其中扮演着重要角色；若能对此加以关注，如尽可能避免联用多种药物，或在调整联用药物剂量时多加小心，很多看似不可避免的副作用有望得以规避。
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▍总结
CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4参与了多种抗精神病药及抗癫痫药的代谢；反过来，药物也可能诱导或抑制这些酶的活性。
药物相互作用可损害癫痫症状的控制，这也是为什么癫痫更推崇单药而非联合治疗。
卡马西平和苯妥因是CYP1A2（代谢奥氮平和氯氮平）及CYP3A4（代谢氟哌啶醇、利培酮、喹硫平、齐拉西酮及氯氮平）的诱导剂，而帕利哌酮不经由CYP同工酶代谢。停用一种酶诱导剂可能导致抗精神病药血药浓度急骤升高，进而导致癫痫风险的升高。
丙戊酸常用于预防及治疗氯氮平相关癫痫，但该药对氯氮平血药浓度的影响并不明确。尽管丙戊酸可抑制氯氮平代谢，但有两项报告称，联用丙戊酸后，氯氮平及其代谢物的血药浓度有所下降。
其他研究则显示，丙戊酸可升高氯氮平的血药浓度，同时降低去甲氯氮平的血药浓度。值得注意的是，去甲氯氮平是氯氮平主要的代谢产物，且与诱发癫痫有关。
如何管理癫痫风险？
评估一名使用抗精神病药的患者的癫痫风险很有难度，因为这一风险不仅取决于药，同时取决于人。
就前者而言，抗精神病药的剂量及加量速度可能影响癫痫风险；就后者而言，潜在高危因素包括癫痫个人史及家族史、头外伤史、脑损伤、智力残疾、脑动脉硬化、神经退行性疾病、脑病、慢性肾功能不全、低钠血症等。
基于现有证据，尚不足以推荐所有使用抗精神病药的患者进行脑电图检查；此类辅助检查仅适用于存在高危因素者。如果正在使用氯氮平的患者出现脑电图异常，建议降低氯氮平剂量，或联用一种抗癫痫药，如丙戊酸或拉莫三嗪。
尽管氯氮平诱发癫痫的风险已上升到了被黑框警告的程度，但针对联用抗癫痫药的疗效，目前尚无共识。一些研究者建议，在出现一次或两次癫痫发作后，可预防性地联用丙戊酸。
另有研究者建议，针对氯氮平剂量≥600mg/d或血药浓度>500mg/L的患者，可预防性地联用丙戊酸；Varma等推荐，若脑电图存在明确的癫痫样放电、患者出现口吃/言语不利或出现明确的癫痫发作后，可开始抗癫痫药治疗。
Liukkonen等则建议，若患者在使用氯氮平的同时也使用了其他可能诱发癫痫的药物，既往罹患癫痫障碍，或存在神经系统异常，可启动抗癫痫治疗。
然而，也有研究者不建议针对使用氯氮平>600mg/d的患者开展癫痫的一级预防，指出「相比于联用抗癫痫药，密切监测及评估氯氮平的血药浓度更有助于管理癫痫风险。」
探讨氯氮平之外的其他SGA的证据等级较低。并且，这些研究很少纳入罹患癫痫的患者，进而可能低估了患者在用药期间发生癫痫的风险。
另外，精神障碍本身对惊厥阈的影响也需要考虑。例如，痴呆患者在使用抗精神病药时可能更容易发生癫痫；并且，20-60%的精神分裂症患者存在脑电图异常，包括很多未用药的患者。
尸检研究显示，精神分裂症患者左杏仁体多巴胺浓度显著高于对照，也可能与这一脑区的电活动亢进显著相关。一些研究发现，精神分裂症患者额叶脑区的脑电图活动减慢，而抗精神病药治疗可以选择性地纠正这一现象。
永远低剂量起始，缓慢加量
大量证据显示，抗精神病药可降低惊厥阈。处方此类药物时，医生应留意这一点，通过低剂量起始、缓慢加量达到最低有效剂量，尤其是存在上述高危因素的个体。
尽管证据显示，抗精神病药可诱发不同类型的癫痫发作，但这些证据的质量并不高。未来需要进一步开展随机对照研究，以确定哪些药物确可升高风险，以及是否存在量效关系。
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文献索引：Rita Khoury, Elias Ghossoub. Antipsychotics and seizures: What are the risks?. Current Psychiatry. 2019 March;18(3):21-22,24,26-33
温馨提示：本文仅作为科普文章，不提供专业诊疗意见，具体诊疗，请在专业医生指导下进行。
