![]()
随着我国人口老龄化的加速，以及高血压、糖尿病、高脂血症等脑小血管疾病危险因素的日益普遍，脑小血管病的发病率持续上升，成为公共健康领域的一大挑战。脑小血管疾病不仅严重威胁患者的生命健康，还给国家和家庭带来沉重的经济负担。因此，提高基层医生在脑小血管疾病临床管理方面的能力，对于降低患者的致死率和致残率，提升患者的生命健康和生活质量具有重要意义。为了应对这一挑战，中国卒中学会及其官方英文期刊Stroke and Vascular Neurology（SVN）编辑部发起“因小见大”脑小血管疾病基层巡讲项目，旨在为基层医生提供一个学习和交流的平台，以获得关于脑小血管疾病管理的新知识、新方法、新技术，有效解决基层医生在诊疗过程中遇到的难题，提高临床思维和分析思考能力，共同推动我国脑小血管疾病临床管理水平的整体提升，为患者带来更多获益。巡讲项目第15场（京辽站）会议于2024年12月12日线上召开，特邀大连医科大学附属第一医院张炳蔚教授担任会议主席，中日友好医院王康医生、沈阳市第一人民医院姜扬教授和大连理工大学附属中心医院刘毅医生分别带来“从LACI-2研究解析腔隙性卒中研究进展”、“西洛他唑对脑小血管病的治疗病例分享”及“脑血管病抗板药物调整病例分享”等精彩讲题。同时邀请中国医科大学附属盛京医院赵冬雪教授、锦州医科大学附属第一医院隋汝波教授、大连医科大学附属第二医院刘丽梅医生、中国医科大学附属第一医院杨军教授、大连医科大学附属第一医院周婷婷医生和北部战区总医院王齐医生担任讨论嘉宾。
![]()
张炳蔚教授首先做开场致辞。张教授表示非常荣幸参加中国卒中学会官方英文期刊Stroke and Vascular Neurology（SVN）编辑部发起的本次会议，和各位专家同道一起学习和探讨脑小血管病方面的治疗问题。随着人口老龄化，脑小血管病的发病率越来越高，越来越得到业内同行们的关注，在近年来国内外的学术会议和新近研究中脑小血管病已成为热点话题。脑小血管病以影像学特征为主要诊断标准，临床异质性非常强，在诊断和治疗上常常给临床医生带来很多挑战，对于其诊断和治疗还存在很多亟待解决的问题，因此脑小血管病在神经科学领域是一个非常有前景、非常值得研究的领域。来自中日友好医院的王康医生首先带来“从LACI-2研究解析腔隙性卒中研究进展”讲题。王医生分别从“腔隙性卒中的概念及病因机制”、“腔隙性卒中对认知功能和神经功能的影响”、“腔隙性卒中的治疗现状”等方面进行了介绍，并对LACI-1和LACI-2试验的设计和结果进行了讲解。王医生介绍，腔隙性卒中是指大脑半球或脑干深部的深穿支动脉狭窄，管腔闭塞，形成小的梗死灶。病因机制主要包括：1）父动脉粥样硬化；2）穿支动脉粥样硬化；3）来自心脏、主动脉弓或颈动脉的栓塞；4）脑小血管病（包括脂质玻璃样变和纤维素样坏死）。王医生介绍，腔隙性卒中血管性认知障碍的发生率将近40%，危险因素包括糖尿病、肥胖、WMH，但与腔隙病灶数量无关。腔隙性卒中早期神经功能恶化（END）的发生率为16.7%，其预测因素包括：入院时NIHSS评分较低、内囊预警综合征、腹侧脑桥梗死和影像学低灌注。此外，研究发现，急性期双联抗血小板治疗与END风险降低有关。对于腔隙性卒中的治疗现状，王医生介绍，SPS3研究是一项针对腔隙性卒中的大型双盲、多中心III期临床试验，研究结果提示：1）双抗治疗增加了出血和死亡风险，2）强化降压并未减少卒中复发或认知功能下降。在抗板和降压方面，该试验均未发现可用于腔隙性卒中患者的有效治疗方案，由此引发研究者对该类卒中其他潜在的治疗靶点的探索。考虑到腔隙性卒中可能更多地存在小血管内皮功能障碍，因此来自英国的两位研究者选取了具有改善内皮功能的药物西洛他唑和单硝酸异山梨酯（ISMN），设计并开展了腔隙性干预试验 —— LACI研究。LACI-1是一项IIa期、部分析因、随机开放标签、盲法终点试验，研究首先纳入57例临床确诊腔隙性缺血性卒中但无认知功能受损的患者，随机分组后给予试验药物，结果证实患者的依从性和对试验药物的耐受性良好，且可能改善血管功能、认知和神经影像学的次要结局。此外，一项纳入20项随机对照试验的荟萃分析也提示，西洛他唑对卒中和认知功能下降的二级预防作用的有效性及安全性。在上述研究基础上，研究者开展了IIb期的LACI-2研究，进一步探索ISMN和西洛他唑在改善腔隙性脑梗死长期预后方面的可行性、服药依从性、药物耐受性和安全性。研究纳入363例腔隙性卒中患者，随机分配至为期1年的ISMN（25mg bid）组、西洛他唑（100mg bid）组、两药联合治疗组或安慰剂组。所有参与者均继续服用常规处方药物。研究结果显示，1）单独使用ISMN可减少卒中和TIA复发，2）单独使用西洛他唑可改善功能障碍，减少残障，3）联合使用两药可降低死亡和残障。在预先设定的OTR、NIHSS、成像亚组中，药物和结局之间没有相互作用。最后王医生总结，西洛他唑和ISMN这两种改善内皮功能的药物可能减少复发性卒中及腔隙性缺血性卒中后的残障，还可以改善血管认知障碍等其他SVD表现的结局，支持SVD的内皮内在非动脉粥样硬化病理。同时，这两种药物在临床上供应广泛，价格较为低廉，未来使用空间很大，期望未来LACI-3研究的结果为临床上腔隙性卒中患者的治疗提供更好的理论指导。
接着，来自沈阳市第一人民医院的姜扬教授通过一例病例分享了西洛他唑治疗脑小血管病的临床经验。姜教授首先介绍了一例脑小血管病患者的诊治过程。对于该类疾病，如何选择抗板药物是临床诊疗中的重要问题。国内外权威指南推荐西洛他唑用于脑小血管卒中患者的预防用药。
对于西洛他唑的有效性和安全性，姜教授介绍，目前研究发现，西洛他唑主要通过抑制PDE-3和增加cAMP水平实现综合获益。对于血流异常，西洛他唑可通过抑制血小板聚集和白细胞堵塞、调节血脂成分、增加脑血流量等机制改变血液高凝状态，通过增加血管反应性、舒张血管、改善血管狭窄/增厚/纤维化等机制改善血管异常，同时通过抑制内皮细胞凋亡、增强内皮屏障完整性、抑制平滑肌细胞增殖等机制改善内皮细胞功能。同时，研究发现，西洛他唑可改善白质病变，降低血脑屏障通透性，减少出血，并改善神经细胞损伤、减轻神经炎症、改善神经系统功能状态。随后，来自大连理工大学附属中心医院的刘毅医生通过临床病例对脑血管病抗板药物调整的相关内容进行了精彩分享。刘医生首先分享了两例合并颅内外血管重度狭窄且存在出血风险脑血管病患者的诊治经过。
![]()
刘医生介绍，CASISP和CSPS2试验结果表明，在亚洲缺血性卒中和TIA人群中，与阿司匹林相比，西洛他唑在预防血管事件发生方面不劣于阿司匹林，且不增加出血风险。《中国脑血管病临床管理指南（第2版）》中新增了推荐意见：西洛他唑可作为阿司匹林和氯吡格雷的替代治疗用于高出血风险的AIS患者（IIb类推荐，B级证据）。此外，2022年发表的一项Meta分析提示，尼莫地平和西洛他唑可能对预防动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者发病率和死亡率的最有效的治疗方法。刘医生介绍，西洛他唑联合其他抗血小板药物治疗症状性颅内动脉狭窄的小样本随机对照试验中TOSS-1和TOSS-2研究结果显示，西洛他唑联合阿司匹林较阿司匹林单药或阿司匹林联合氯吡格雷治疗具有相同的安全性。指南中对于伴有症状性颅内或颅外动脉狭窄（狭窄率50%～99%）或合并有两个以上危险因素的TIA或非急性缺血性卒中患者，推荐给予西洛他唑，联合阿司匹林或氯吡格雷个体化治疗（II级推荐，B级证据）。最后，刘医生指出，西洛他唑可为患者带来多方获益，包括血小板抑制、通过NO产生实现血管舒张、对血管内皮的保护作用、对血管平滑肌细胞的抗增殖作用以及脂质谱的有利变化等。但值得注意的是，西洛他唑禁用于充血性心力衰竭患者，且可能增加心率诱导心绞痛发生，冠状动脉狭窄的患者慎用。
![]()
讨论环节中，在张炳蔚教授的主持下，几位讨论嘉宾对3位演讲嘉宾的讲题展开了热烈的讨论与分享。
中国医科大学附属盛京医院的赵冬雪教授表示，很欣喜地看到脑小血管病进入到广大神经内科医生的视野中。脑小血管病临床表现隐匿且异质性强，诊断主要依赖影像，对于脑小血管病诊治，仍存在医生和患者认识不足的问题。脑小血管病的治疗也面临非常大的挑战，由于循证证据不足，目前治疗较多参考大血管病的治疗，包括使用抗板他汀类药物等控制危险因素等，没有对于小血管病变的特异性或针对性更强的治疗。因此，对于不同的患者的治疗方案，例如何时选择何种药物，常常是临床中的难题。与阿司匹林等经典抗血小板药物相比，患者对西洛他唑的认知接受度较为有限，需要让患者认识到其针对小血管病变的发病机理以及出血风险低的安全性等优点，从而提高长期服药的依从性。对于西洛他唑的研究方面，也需要更多前瞻性研究提供可靠的证据，为脑小血管病患者找到更好的治疗方案。
![]()
锦州医科大学附属第一医院的隋汝波教授表示，脑小血管病临床中非常常见，其主要机制是小血管硬化玻璃样变，治疗方面目前主要是通过控制高血压等危险因素改善血管壁僵硬度。今天讲座中介绍的西洛他唑作用于血管壁可保护血管内皮、抑制平滑肌增殖，在管腔内可抑制血小板活性、增加载脂蛋白a浓度等，具有多方面的治疗作用。此外，西洛他唑出血风险更低，具有独特的优势。在临床应用中，少数患者可能会出现头痛、心率增快，可通过小剂量起始、缓慢滴定的给药方式减少不良反应的发生。但对于冠心病、心绞痛患者应慎用该药。
大连医科大学附属第二医院刘丽梅医生表示，脑小血管病是临床研究的热点，也是治疗的难点。在临床实践中，西洛他唑常用于阿司匹林或氯吡格雷的替代治疗，对于使用阿司匹林或氯吡格雷存在出血倾向的患者，包括有消化性溃疡病史、存在眼底出血、氯吡格雷慢代谢型患者，可选择西洛他唑作为替代。此外，西洛他唑也被用于预防穿支动脉病患者的早期神经功能恶化，尤其是内囊预警综合征的患者，早期常使用阿司匹林联合西洛他唑治疗。
![]()
中国医科大学附属第一医院的杨军教授表示，临床上西洛他唑主要作为阿司匹林和氯吡格雷的替代治疗，常用于阿司匹林不耐受、用药存在出血风险及氯吡格雷慢代谢患者。对于本身存在出血风险的患者，包括伴有脑出血、消化道出血病史，及合并严重脑白质病变、较多微出血等，也可考虑使用西洛他唑。此外，对于合并糖尿病或下肢动脉狭窄闭塞的患者，可优先考虑使用西洛他唑。由于担心心率增加及头痛等风险，临床中常常从50mg bid起始，若患者可耐受，可逐步增加到100mg bid。
大连医科大学附属第一医院周婷婷医生表示，脑血管病抗板药物的选择个体化很强，对于脑小血管病患者，使用哪种药物取决于多种因素，包括疾病严重程度、对不同药物的耐受性、合并症、禁忌症，以及是否存在特定的风险因素等。西洛他唑除外抗血小板聚集外，还有改善内皮功能、扩张血管及改善脑血流、减少出血风险等诸多优势，因此特别适合用于合并严重白质高信号和多个微出血的患者预防卒中复发，同时可能对认知功能也有改善。此外，也有研究提示西洛他唑或可延缓颅内动脉狭窄的进展，因此，应对不同患者进行综合分析，如果服用西洛他唑能带来更多获益，可考虑使用西洛他唑进行治疗。
![]()
北部战区总医院的王齐医生表示，随着磁共振检查的普及，脑小血管病越来越多见，但临床实践中面临着很多问题。首先，由于患者对疾病的认知不足，医生需要通过宣教让患者了解脑小血管病。其次对于脑小血管病的治疗，专家们已经做了大量的研究工作，但仍缺乏特别好的治疗方法，目前主要以控制血压及抗血小板治疗为主。在抗血小板药物中，西洛他唑在临床试验中积累了相对较多的阳性结果证据，在临床使用中也发现相较于阿司匹林，其出血风险相对低，但使用西洛他唑的患者头痛发生率略高。此外，每日两次服药及费用问题也影响了患者长期使用西洛他唑的依从性。
最后，张炳蔚教授对本次会议进行了总结。张教授表示，非常感谢两位专家讲者和各位讨论嘉宾带来的精彩纷呈的讲座与讨论，给我们带来了非常多关于脑小血管病的新知识。脑小血管病的病因和临床表现非常复杂，诊断时需要考虑与多种疾病鉴别，治疗上目前也缺乏针对性的药物。回顾现有的研究证据，西洛他唑在小血管病的治疗上展现出了较多优势，结合多位专家分享的西洛他唑的临床使用经验，让我们受益匪浅。最后，张教授表示，非常感谢大家参加本次学术交流和讨论，希望今后在小血管病领域上有机会开展更多合作，同时也非常感谢中国卒中学会SVN编辑部提供的平台。本文章仅供医疗卫生专业人士为学术交流或了解医学资讯目的使用，不构成对任何药物或治疗方案的推荐和推广。本文章所含信息不应代替医疗卫生专业人士提供的医疗建议。
投稿 / 转载 / 商务合作：csa.svn@chinastroke.netEmail：csa.svn@chinastroke.net地址：北京市丰台区南四环西路119号B区1号楼508室点击下方“阅读原文”，浏览SVN官网，了解更多期刊相关资讯本公众号对其刊载的所有内容，包括文字、图片、音视频资料以及版式设计等享有版权，未经本公众号授权同意，其他任何机构不得以任何形式侵犯本公众号作品著作权，包括但不限于：擅自复制、链接、非法使用或转载，或以任何方式建立作品镜像。转载请联系后台或邮箱。如获转载授权，发布请注明出处，不得擅自修改文章内容
