首发 | 中国卒中学会急性缺血性卒中再灌注治疗指南2024

卒中是中国乃至全球的主要死亡原因之一，具有高死亡率和高致残率的特点。我国每年约有200万卒中新发病例，其中缺血性卒中约占80%，给家庭和社会带来了巨大负担。在缺血性卒中的早期阶段，包括静脉溶栓和机械取栓在内的再灌注治疗可以恢复脑血流，显著改善患者的神经功能残疾。

近年来，静脉溶栓和机械取栓领域的临床试验取得了显著进展，新的研究结果不断扩大静脉溶栓和机械取栓的适应证人群。基于最新的研究结果，中国卒中学会成立了急性缺血性卒中再灌注治疗指南2024编写组，对MEDLINE数据库中急性缺血性卒中再灌注治疗领域的研究进行检索（检索时间截至2024年9月30日），分析总结形成临床证据。邀请我国卒中领域相关专家，对现有证据进行广泛讨论，依据《中国卒中学会指南制定指导手册》中的推荐分类和证据级别体系（表1）对证据进行分级，形成《中国卒中学会急性缺血性卒中再灌注治疗指南2024》（以下简称指南）。

本指南概述了静脉溶栓和机械取栓的筛选标准，汇总了不同溶栓药物选择的证据，还形成了静脉溶栓（图1）与机械取栓（图2）绿色通道流程图，以期对临床缺血性卒中患者的再灌注治疗决策提供帮助。

卒中溶栓试验协作组织（STTC）的Cochrane系统综述和针对个体患者的荟萃分析证明，对于发病4.5 h内的急性缺血性卒中患者，通过平扫CT（NCCT）指导的阿替普酶静脉溶栓治疗能够显著提高患者3个月时良好功能结局（mRS评分0～2分）的比例。

替奈普酶是仅需单次静脉推注的溶栓药物，与阿替普酶相比，其纤维蛋白特异性较高，半衰期较长。MEDLINE中检索到的12项比较了替奈普酶和阿替普酶对急性缺血性卒中患者疗效的随机对照试验（RCT）中，没有任何一项显示在未经选择的患者中，替奈普酶治疗的预后优于阿替普酶。2019年的一项荟萃分析显示，在急性缺血性卒中静脉溶栓治疗方面，替奈普酶不劣于阿替普酶，但其中具有较大样本量的NOR-TEST研究对荟萃分析的结果产生了显著影响，该研究使用了更高剂量（0.4 mg/kg）的替奈普酶，并纳入了相当比例（18%）的假性卒中患者。NOR-TEST的结果表明，对于急性缺血性卒中患者，替奈普酶静脉溶栓的预后并不优于阿替普酶，另外，两者的安全性相似。随后采用0.4 mg/kg剂量替奈普酶治疗中-重度缺血性卒中患者的临床研究（NOR-TEST 2）表明，与阿替普酶相比，较高剂量的替奈普酶导致了更高的脑出血率，因此不再推荐这一剂量。TASTE-A研究中，与阿替普酶相比，替奈普酶（0.25 mg/kg）治疗获得了更好的影像学再灌注结果，但两组患者3个月时功能残疾（mRS评分5～6分）率的差异未达统计学意义。AcT研究和tTRACE 2研究表明，在急性缺血性卒中静脉溶栓治疗中，替奈普酶（0.25 mg/kg）治疗在获得3个月良好功能结局（mRS评分0～2分）方面不劣于阿替普酶（0.9 mg/kg），且安全性相似。TASTE研究在有影像半暗带的缺血性卒中患者中进一步证实了该结论。

本编写组进行的荟萃分析纳入了对比卒中发病4.5 h内替奈普酶与阿替普酶有效性与安全性的5项Ⅲ期临床大型RCT[AcT、TRACE 2、TASTE、阿替普酶与替奈普酶卒中溶栓评估试验2（ATTEST 2）、中国卒中患者中给予替奈普酶和阿替普酶促进活动恢复的比较研究（ORIGINAL）]，结果显示，在急性缺血性卒中患者的静脉溶栓治疗中，替奈普酶组与阿替普酶组相比，3个月时mRS评分0～1分的患者比例更高（图3），同时，症状性颅内出血的发生率（图4）和3个月死亡率（图5）的差异无统计学意义。

瑞替普酶是一种重组纤溶酶原激活物，应用方式为固定剂量的双次静脉推注（推注间隔30 min）。在一项临床Ⅱ期RCT中，2次18 mg剂量瑞替普酶组中达到良好功能结局的患者比例高于2次12 mg剂量瑞替普酶组和0.9 mg/kg剂量阿替普酶组，且较高剂量的瑞替普酶与致死性出血风险增加无关。在RAISE研究中，患者在最后看起来正常4.5 h内接受静脉溶栓治疗，在3个月时的良好功能结局（mRS评分0～2分）方面，瑞替普酶优于阿替普酶。但该研究中接受瑞替普酶治疗的患者颅内出血发生率高于接受阿替普酶治疗的患者。因此，对于发病4.5 h内的急性缺血性卒中患者，瑞替普酶静脉溶栓治疗已经被证实优于阿替普酶。

重组人尿激酶原（rhPro-UK）是一种基因工程制备药物，属于非组织型纤溶酶原激活物，其结构为单肽链，半衰期较长，在体内可持续发挥溶栓作用。PROST 2是一项Ⅲ期临床研究，对比了rhPro-UK（35 mg）与阿替普酶（0.9 mg/kg）治疗发病4.5 h内急性缺血性卒中患者的安全性和有效性。该试验共纳入1552例受试者，结果显示，在3个月良好功能结局方面，rhPro-UK非劣于阿替普酶，同时，rhPro-UK组的症状性颅内出血率较低，两组的3个月死亡率差异无统计学意义。

EPITHET试验是一项前瞻性Ⅱ期临床研究，纳入了101例NIHSS评分＞4分的缺血性卒中患者，发病3～6 h内将其随机分配至阿替普酶组（52例）或安慰剂组（49例）。研究结果显示，与安慰剂相比，接受阿替普酶治疗的患者在发病第3天时的再灌注率更高，但两组间的良好功能结局（mRS评分0～2分）未见明显差异。

ECASS 4研究探究了发病后4.5～9 h内且MRI上存在缺血半暗带的急性缺血性卒中患者使用阿替普酶是否比安慰剂更能获益，入组患者的NIHSS评分要求为4～26分。该研究因入组缓慢被提前终止。在纳入的119例（阿替普酶组61例，安慰剂组58例）患者中，37例（31%）已知发病时间为4.5～9 h（发病至治疗中位时间为6.9 h），82例（69%）为醒后卒中。研究的主要终点分析显示，在3个月mRS评分分布方面，阿替普酶与安慰剂之间的差异未达统计学意义。

EXTEND研究对比了阿替普酶与安慰剂治疗发病4.5～9 h内的缺血性卒中或醒后卒中（从睡眠中点计算不超过9 h）患者的效果，入组患者的NIHSS评分要求为4～26分。患者的选择基于CTP或MRI PWI/DWI序列梗死核心/低灌注不匹配标准，包括梗死核心[CTP上相对脑血流量（rCBF）＜30%或DWI序列中ADC<620 mm²/s的区域]体积≤70 mL，低灌注（CTP或PWI上Tmax＞6 s的区域）体积与梗死核心体积之间的绝对差＞10 mL，以及低灌注与梗死核心比值＞1.2。该研究共纳入225例患者，其中146例（65%）为醒后卒中，结果显示阿替普酶组3个月时达到极好功能结局（mRS评分0～1分）的比例高于安慰剂组，但死亡率与安慰剂组相比差异无统计学意义。

对EPITHET、ECASS 4和EXTEND研究的荟萃分析共纳入414例符合入组标准的患者（52%使用PWI/DWI评估，48%使用CTP评估），发现对于CTP或PWI评估存在缺血半暗带的醒后卒中或发病4.5～9 h内的缺血性卒中患者，静脉注射阿替普酶与极好功能结局（mRS评分0～1分）显著相关。值得注意的是，该分析中61%的患者存在近端大血管闭塞（LVO），符合机械取栓的适应证，因此，阿替普酶静脉溶栓推荐仅适用于不接受机械取栓的患者。

WAKE-UP研究将发病时间不明的急性缺血性卒中患者随机分配接受静脉注射阿替普酶0.9 mg/kg（254例）或安慰剂（249例）治疗。入组条件中，患者从最后看起来正常到入院时间必须超过4.5 h（无上限），MRI检查的DWI序列上可见缺血性病灶，但FLAIR序列上没有实质性高信号，即DWI-FLAIR不匹配（提示卒中大约在过去4.5 h内发生）。另外，该研究排除了计划进行机械取栓的患者。研究结果显示，阿替普酶组的3个月极好功能结局（mRS评分0～1分）比例更高。

THAWS研究是一项由研究者发起的多中心、随机、开放标签、盲法终点评价研究。该试验使用了与WAKE-UP研究相同的患者筛选标准，符合条件的DWI-FLAIR不匹配患者被1∶1随机分配接受低剂量阿替普酶（0.6 mg/kg）或标准药物治疗，结果显示，阿替普酶和标准药物治疗在3个月时极好功能结局（mRS评分0～1分）方面，差异无统计学意义。

发病时间不明卒中溶栓评估（EOS）系统回顾和荟萃分析对比了阿替普酶静脉溶栓与标准药物治疗或安慰剂治疗对发病时间不明缺血性卒中患者的疗效。该荟萃分析汇总了ECASS 4、EXTEND、WAKE-UP、THAWS这4项RCT中发病时间不明，采用DWI/PWI、CTP或MRI（DWI-FLAIR不匹配）进行评估的843例成年缺血性卒中患者，数据分析表明，与标准药物或安慰剂治疗相比，阿替普酶静脉溶栓与患者3个月时的极好功能结局（mRS评分0～1分）显著相关。综上所述，通过高级影像学检查（CTP、MRI）选择醒后卒中或发病时间不明的急性缺血性卒中患者进行阿替普酶静脉溶栓是有效的。

TWIST试验纳入了578例醒后4.5 h内的缺血性卒中患者，患者仅通过NCCT检查未见颅内出血，入组后被随机分为0.25 mg/kg替奈普酶组（288例）或对照组（无溶栓治疗，29例）。研究的主要终点（mRS评分分布）分析显示，替奈普酶组与对照组的3个月功能结局差异无统计学意义。因此，替奈普酶用于醒后卒中或发病时间不明的急性缺血性卒中患者的溶栓治疗效果还有待进一步探索。

目前对发病24 h内，且存在梗死核心/低灌注不匹配的患者进行静脉溶栓的安全性和有效性数据尚不充分。TIMELESS是一项安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，纳入了458例超时间窗（4.5～24 h）的急性缺血性卒中患者，患者随机接受0.25 mg/kg替奈普酶（228例）或安慰剂（230例）治疗。影像学纳入标准为经MRA/CTA证实存在颈内动脉、大脑中动脉M1或M2段闭塞，CTP或PWI提示存在不匹配（梗死核心体积＜70 mL，不匹配比值≥1.8，不匹配体积≥15 mL）。主要疗效终点分析显示，两组间3个月mRS评分分布差异无统计学意义。

TRACE 3研究旨在证明对发病4.5～24 h内，且无法进行机械取栓的大动脉闭塞性缺血性卒中患者进行替奈普酶静脉溶栓治疗的有效性和安全性。该研究共纳入516例存在颈内动脉或大脑中动脉M1段或M2段闭塞的中国患者，NIHSS评分6～25分，采用iStroke软件的灌注影像分析提示有梗死核心/低灌注不匹配（定义同TIMELESS研究）。患者被随机分配接受0.25 mg/kg替奈普酶治疗（264例）或标准药物治疗（252例），结果显示，与标准药物治疗组相比，替奈普酶组的3个月极好功能结局（mRS评分0～1分）比例更高。TRACE 3研究与TIMELESS研究相比，入组时排除了计划进行机械取栓治疗的患者，考虑到在全球范围内（包括发达国家）多数患者无法在有效治疗时间窗内到达有机械取栓能力的医院，与TIMELESS研究相比，TRACE 3研究具有较好的适用性。

本编写组对TIMELESS和TRACE 3研究的数据进行了荟萃分析，结果显示，使用替奈普酶的患者获得3个月极好功能结局（mRS评分0～1分）的比例高于对照组，差异具有统计学意义（图6），两组间72 h症状性颅内出血率（图7）、3个月死亡率（图8）等安全性结局的差异无统计学意义。

目前EXTEND-IA研究、ESCAPE研究、REVASCAT研究、SWIFT PRIME、MR CLEAN研究等5项RCT的结果表明，对于发病6 h内的前循环LVO（包括颈内动脉颅内段和大脑中动脉近端闭塞）患者，机械取栓后3个月功能结局（mRS评分0～2分的比例）优于最佳药物治疗。通过血管内治疗实现高效再灌注的多项试验（HERMES）数据库对这5项RCT的患者个体数据进行了荟萃分析，也发现了相同的结果。

DEFUSE 3发现，对于发病6～16 h的近端大脑中动脉或颈内动脉闭塞，且存在缺血半暗带的缺血性卒中患者，机械取栓的3个月良好功能结局（mRS评分0～2分）率优于最佳药物治疗。该研究筛选的影像学标准为初始梗死体积（缺血核心）＜70 mL，缺血组织体积与初始梗死体积比值≥1.8，潜在可逆性缺血半暗带的绝对体积≥15 mL。

DAWN研究发现，在发病6～24 h，且临床症状与梗死体积不匹配的急性缺血性卒中患者中，机械取栓组的3个月良好功能结局（mRS评分0～2分）率优于最佳药物治疗组。该研究的筛选标准为：①如年龄≥80岁，NIHSS评分≥10分，梗死体积须＜21 mL；②如年龄＜80岁，NIHSS评分≥10分，梗死体积须＜31 mL；③如年龄＜80岁，NIHSS评分≥20分，梗死体积须为31～51 mL。

对最后正常时间6 h以上前循环卒中取栓试验（AURORA）数据库的分析证实，对于符合DEFUSE 3或DAWN研究标准的缺血性卒中患者，机械取栓治疗可显著提高其3个月时的良好功能结局（mRS评分0～2分）率。

MR CLEAN LATE研究发现，机械取栓治疗对基于CTA上是否存在侧支血流筛选的发病6～24 h内前循环LVO所致缺血性卒中患者有效且安全。该研究通过CTA（单相CTA或多相CTA的动脉期）对患侧大脑中动脉区域的侧支血流与对侧进行比较，纳入存在侧支血流的患者。本研究将存在的侧支血流分为3级：1级为侧支充盈≤50%，但＞0；2级为侧支充盈＞50%，但＜100%；3级为侧支充盈100%。

对于前循环LVO伴大梗死核心的患者，RESCUE-Japan LIMIT试验、ANGEL-ASPECT研究、SELECT 2、TENSION研究、LASTE研究和TESLA研究等6项RCT的结果表明，机械取栓优于最佳药物治疗。然而，这6项研究中大梗死核心的基线影像学判断模式不同。RESCUE-Japan LIMIT是首个证明机械取栓治疗前循环LVO伴大梗死核心，与最佳药物治疗相比，可以改善患者3个月功能独立（mRS评分0～3分）的RCT。该研究纳入发病到随机化时间在6 h内，DWI序列或NCCT显示ASPECTS为3～5分，或从发病到随机化时间在6～24 h内，FLAIR序列未显示病灶且ASPECTS为3～5分的颈内动脉或大脑中动脉M1段闭塞的患者。ANGEL-ASPECT是另一项针对前循环LVO伴大梗死核心患者的RCT，纳入从发病到随机化24 h内，NCCT提示ASPECTS 3～5分或ASPECTS 0～2分且梗死体积为70～100 mL的大梗死核心患者，结果证实机械取栓组的3个月良好功能结局（mRS评分0～2分比例）显著优于最佳药物治疗组。SELECT 2发现，发病24 h内，NCCT上显示ASPECTS为3～5分或梗死核心体积＞50 mL的大梗死核心患者可从机械取栓治疗中获益，3个月时获得功能独立（mRS评分0～3分）的概率可提高约3倍。TENSION研究证实，对于发病12 h内、NCCT或MRI的DWI序列检查提示ASPECTS 3～5分的大梗死核心患者，机械取栓可显著改善3个月时的功能结局（mRS评分0～2分的比例）。LASTE研究发现，对于发病6.5 h内、NCCT或DWI序列提示ASPECTS 0～5分的大梗死核心患者，机械取栓组的3个月残疾（mRS评分≥4分）率显著降低。TESLA研究利用头颅NCCT来筛选ASPECTS 2～5分的大核心梗死患者，分析发现机械取栓治疗3个月时的良好功能结局（mRS评分0～2分）率优于单纯药物治疗。上述RCT的荟萃分析也表明，对于大梗死核心缺血性卒中患者，机械取栓治疗的3个月功能结局（mRS评分0～2分的比例）优于最佳药物治疗。

本编写组对目前超时间窗机械取栓的RCT（DEFUSE 3、DAWN、MR CLEAN LATE、SELECT 2、ANGEL-ASPECT、TENSION、TESLA）进行了荟萃分析，结果显示，机械取栓组获得3个月良好功能结局（mRS评分0～2分）的比例显著高于对照组（图9），但同时，机械取栓组的症状性颅内出血率也显著升高（图10），不过两组的3个月死亡率差异无统计学意义（图11），这表明对于前循环LVO患者，在超时间窗内进行机械取栓治疗整体是获益的。

目前共有DEVT研究、SKIP研究、SWIFT DIRECT研究、DIRECT-SAFE、MR CLEAN-NO IV研究、DIRECT-MT研究等6项RCT比较了前循环LVO患者接受阿替普酶静脉溶栓桥接机械取栓对比直接机械取栓的治疗效果。其中DIRECT-MT和DEVT研究发现直接机械取栓在改善患者3个月功能结局（mRS评分0～2分的比例）方面不劣于桥接治疗，而其他RCT未发现阳性结果。改善急性缺血性卒中再灌注策略（IRIS）研究对上述6项RCT进行了荟萃分析，也未证实直接取栓的效果非劣于阿替普酶静脉溶栓桥接机械取栓治疗。

EXTEND-IA TNK研究结果显示，对于计划机械取栓前已证实存在LVO的患者，在发病后4.5 h内给予替奈普酶治疗（0.25 mg/kg），相比阿替普酶治疗，3个月时具有更好的功能结局（mRS评分中位数更低），且两种治疗的安全性结局差异无统计学意义。

美国“跟着指南走”是一系列旨在推动指南中基于循证证据推荐的诊疗技术转化至临床应用的质量改进项目，其中包括提高缺血性卒中患者再灌注治疗率和缩短院内救治时间的“卒中达标（target：stroke）”项目。Schwamm团队基于“卒中达标”项目持续监测数据库的分析证实，持续质量改进可有效提升缺血性卒中的再灌注治疗率，快速分诊、卒中小组提前预警等一系列措施和改进工具可缩短发病到救治的时间，从而改善患者的临床结局。该研究团队还证实，“卒中达标”项目的实施可将静脉溶栓患者到院到用药时间（door to needle，DNT）＜60 min的比例提升109%，而DNT的缩短可显著降低患者的院内死亡率和发病36 h内症状性颅内出血的发生率，同时还可使患者的1年死亡率和再住院率显著下降。

Xian等通过对美国纽约州的大样本卒中数据分析发现，在卒中中心治疗的急性缺血性卒中患者住院死亡率更低，且更有可能接受静脉溶栓治疗。中国卒中学会发起的“中国卒中中心联盟”项目旨在推动我国的卒中中心建设，改善急性缺血性卒中诊疗能力，特别是再灌注治疗的救治效率。基于该联盟的大样本数据分析发现，持续的卒中中心建设带来了静脉溶栓治疗率的显著提升和患者院内结局的改善。

我国楼敏教授团队通过整群RCT证实，基于“行为改变轮”理论的6因素干预模型方法，进行每月1次远程视频会议培训，可使被干预医院的缺血性卒中静脉溶栓治疗时间显著缩短，同时显著改善患者的临床结局。王拥军教授团队通过IMPROVE证实，基于实施性科学理论框架，以问题为导向，以针对性远程指导和持续反馈为核心的STEP（S：最佳实践策略；T：一整套干预工具；E：探索性一对一技术指导；P：持续循环改进）干预措施有提升患者静脉溶栓和血管内治疗率的趋势，特别是在二级医院中，这一措施可显著提升患者的再灌注治疗率。王拥军教授团队目前正在进行的基于低场强移动磁共振的“急诊卒中单元”项目研究有望使急性缺血性卒中患者的院内救治时间进一步缩短并提升再灌注治疗率。