隐源性卒中背后的复杂病因导致关于其临床特点和治疗的研究进展缓慢。2014年，来源不明的栓塞性卒中（embolic stroke of undetermined source，ESUS）的概念首次被提出。此后，关于ESUS的研究数量逐年增加，人们对该病的了解也进一步深入。
据统计，ESUS约占全部缺血性卒中的20%~30%，年复发率约为4.5%~5%。2020年，中国台湾脑中风学会(TSS)联合中国台湾心脏病学会(TSOC)出版了关于来源不明的栓塞性卒中诊断和治疗的临床共识；2024年4月，欧洲心脏病协会卒中理事会更新了来源不明的栓塞性卒中的临床共识声明。本文总结了目前国际上关于ESUS的研究进展，以帮助临床医生更好地进行病因诊断。
按照TOAST分型，缺血性卒中可分为以下五种类型：大动脉粥样硬化型、小血管闭塞型、心源性栓塞型、其他明确病因型以及不明原因型。其中，不明原因型卒中又称为隐源性卒中（cryptogenic stroke），通常包括以下情况：
（1）检查欠缺，难以确定病因；
（2）发现多种病因，但难以确定哪一种与卒中有关；
（3）经过充分检查后仍未发现病因。
为了更好地进行病因研究并指导后续二级预防随机试验的开展，ESUS的概念应运而生。
根据相关共识和指南，ESUS的完整定义包括：
（1）非腔隙性梗死（腔隙性梗死是指梗死灶位于穿支动脉供血区，且最大径≤1.5 cm（磁共振弥散加强像上≤2.0 cm）；
（2）梗死区供血大动脉无＞50%的动脉粥样硬化狭窄；
（3）无高风险的心源性栓塞来源；
（4）无其他明确卒中病因。ESUS的概念和隐源性卒中的概念并不完全相同，它仅指隐源性卒中的第三类情况，即经过充分检查后仍未发现明确病因者。
心上型动脉粥样硬化包括主动脉弓、颈动脉、椎基底动脉及颅内动脉动脉粥样硬化。非狭窄性动脉粥样硬化斑块与ESUS显著相关。研究表明，ESUS的患者同侧颈动脉斑块的患病风险是病灶对侧的5倍以上，ESUS患者责任颅内动脉非狭窄斑块的检出率也高于对侧；同时，ESUS患者颈动脉斑块的患病率是心源性栓塞或小动脉闭塞型卒中的2倍以上。此外，当病灶同侧颈动脉发现非狭窄斑块时，检出心源性栓塞危险因素的机会显著降低。
斑块本身特征也与ESUS有明确的相关性，如斑块厚度，斑块易损性。多种影像学特征可以协助预测斑块易损性。斑块内出血、纤维帽、腔内血栓、颈动脉斑块管腔面溃疡、最大斑块厚度（maximum plaque thickness，MPT）＞3 mm、斑块内新生血管、富含脂质的坏死核心等均提示卒中风险增加。超声检查可广泛用于斑块测量，结果准确且可重复，但对评估斑块内出血、富含脂质的坏死核心或纤维帽效果不佳。磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）适合用于评估斑块内出血、富含脂质的坏死核心和纤维帽，尤其是对比增强的T1 MRI。
1）卵圆孔未闭和其他右向左分流
当血栓通过右向左分流途径从静脉系统至动脉系统时，将可能发生反常栓塞从而导致卒中。右向左分流途径包括卵圆孔未闭（Patent foramen ovale，PFO）、肺动静脉瘘、其他种类的心间隔缺损等，其中卵圆孔未闭是最常见的右向左分流途径。然而，PFO为一种相对常见的先天异常在约1/4的成人中均可发生，因此在卒中发病中的病理作用一直存在争议。近年来，多项研究发现经皮PFO封堵术可降低ESUS患者的卒中复发风险，提示PFO在ESUS患者，特别是青年患者中的潜在作用。除PFO本身的高危形态特征（大PFO、长隧道PFO、房间隔膨出瘤、大量分流、伴长下腔静脉瓣或希阿里网）有助于确定PFO与卒中的相关性以外，其他因素也可能与PFO导致卒中相关，包括深静脉血栓、与缺血性卒中发生时间关系密切的肺栓塞或系统性栓塞、促进静脉血栓形成的事件（如长期旅行、脱水、高凝状态）、卒中发生时正在进行Valsalva动作、由于慢性肺动脉高压或右心疾病导致的右向左压力梯度永久性增加等。
2）左心房疾病和房性心律失常
过去，隐匿性房颤一直被认为是ESUS最重要的病因。约13%的卒中患者会在住院期间发现新发房颤，约30%的ESUS患者在卒中后被诊断为房颤。左心房扩大与更高的房颤和卒中风险相关。左心房的增大可能与年龄相关的渐进性重塑、压力负荷引起的氧化应激和炎症有关，并可能导致心律失常和血栓形成。研究表明，口服利伐沙班可降低ESUS左心房扩张患者的卒中复发风险，提示左心房扩张在ESUS中的潜在作用。
3）左心室疾病
左心室收缩功能障碍可与卒中有关，缺血性心脏病和射血分数降低的扩张型心肌病是最常见的导致左心室功能障碍的原因。其他形式的左心室疾病也可能是ESUS的潜在诱因，如心脏淀粉样变性、室壁运动异常、左心室动脉瘤等。
4）心脏瓣膜病
人工心脏瓣膜、二尖瓣狭窄和感染性心内膜炎引起的赘生物为心脏栓塞的主要风险来源之一。在房颤患者中，与无瓣膜疾病的患者相比，严重的主动脉瓣疾病和二尖瓣反流与系统性栓塞的风险增加有关。高度冗余黏液瘤性二尖瓣和瓣膜钙化同样会增加栓塞风险。
肿瘤可以通过多种机制引起卒中，如非细菌性血栓性心内膜炎、血管内凝血引起的高凝状态、瘤栓造成直接血管损伤、放化疗并发症等。约2%~10%的缺血性卒中患者在病后一年内发现肿瘤。约50%的肿瘤相关卒中会被归类为ESUS，这类患者大多具备一些独特的临床表型：血管危险因素较少，肿瘤类型与血栓栓塞风险增加有关（如肺癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤），新诊断的、转移或治疗中进展的肿瘤。除涉及多个脑动脉区域的栓塞性梗死模式外，D二聚体升高也是肿瘤相关卒中的特点之一。其他血液标志物，如凝血酶-抗凝血酶、血栓调节蛋白、可溶性细胞间黏附分子、血管细胞黏附分子、CA19-9、CA125和C反应蛋白等亦可升高，但特异性不强。
由于ESUS的定义仅排除了位于穿支供血区，DWI上直径≤2 cm的腔隙性梗死，但尚有一些位于穿支供血区，直径＞2 cm的孤立皮层下梗死病灶，如不合并载体动脉的＞50%的狭窄，也将被归类为ESUS。根据目前的研究，此类梗死最常见病因是穿支动脉粥样硬化性病变（BAD）。其梗死机制主要是载体动脉斑块堵塞穿支开口或穿支动脉粥样硬化性病变所致的血栓形成导致穿支供血区梗死，而非栓塞机制。由于目前影像尚无法清晰显示穿支动脉斑块或狭窄改变，因此BAD的诊断主要基于病灶形态学及与载体动脉的位置关系来作出诊断，高分辨磁共振有助于发现载体动脉的斑块协助BAD相关卒中的诊断。理论上，未来ESUS诊断标准应进一步优化，以排除BAD相关卒中。
诊断ESUS所必要的检查包括病史询问、体格检查、实验室检查、神经影像（CT或MRI）、血管成像（CTA、MRA、颈动脉超声、经颅多普勒超声）、12导联心电图、动态心电监测、经胸超声心动图等检查。同时，针对患者的具体情况需开展更为详细的检查以协助进一步病因诊断。
图1总结了来源不明的栓塞性卒中的推荐诊断流程。首先，需按照TOAST分型排除其他卒中亚型（大动脉粥样硬化、小血管闭塞、心源性栓塞和其他明确病因），以明确ESUS诊断。其次，针对患者的具体情况需选择进一步检查，包括经食道超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE）、长程心电监测、免疫相关检查、高凝相关检查等。同时，具有卒中家族史的患者建议进行基因检测；近期体重快速减轻的患者建议进行肿瘤筛查；伴有发热和心脏杂音的ESUS患者，建议进行血液培养及TEE；近期创伤后头痛或颈部疼痛的患者可选择血管壁高分辨MRI以协助诊断动脉夹层；对于具备皮疹、关节疼痛和/或低热的患者建议进行免疫相关检查以协助诊断自身免疫性疾病。
图1 ESUS的推荐诊断流程
来源：Diagnosis and Treatment for embolic stroke of undetermined source: Consensus statement from the Taiwan stroke society and Taiwan society of cardiology
1. 来源不明的栓塞性卒中（embolic stroke of undetermined source，ESUS）的定义为：排除腔隙性梗死、梗死区供血大动脉＞50%的动脉粥样硬化狭窄、高风险的心源性栓塞来源或其他明确卒中病因的缺血性卒中。ESUS并非隐源性卒中，它仅指经过充分检查后仍未发现明确病因的情况；
2. ESUS的潜在病因多样，包括但不限于心上型动脉粥样硬化、心脏疾病、肿瘤等；
3.诊断ESUS所必要的检查包括病史询问、体格检查、实验室检查、神经影像、血管成像、12导联心电图、动态心电监测、超声心动图等检查。同时，针对患者的具体情况需开展更为详细的检查以协助进一步病因诊断。
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