北京理工大学牛广乐教授,香港中文大学(深圳)唐本忠院士和河南大学师冰洋教授合作开发了两种阳离子荧光抗癌剂TriPEX-ClO4和TriPEX-PF6,能够有效穿越血脑屏障(BBB),特异性靶向线粒体,通过诱导类凋亡和铁死亡实现了对多药耐药性胶质母细胞瘤(GBM)的治疗。
胶质母细胞瘤是一种极具侵袭性的脑肿瘤,目前现有的药物治疗效果有限,主要由于肿瘤细胞的耐药性和BBB的阻碍。因此,开发新型抗癌药物以提高治疗效果显得尤为重要。
基于聚苯乙烯和罗丹明类似物,本文设计了包括TriPEX-ClO4、TriPEX-PF6、TPEX-ClO4和TPEX-PF6在内的四种阳离子聚集诱导发光剂(AIEgens),旨在实现对耐TMZ GBM的靶向治疗。
TriPEX-ClO4和TriPEX-PF6:因其较小的立体障碍,显示出更高的细胞毒性,其两亲性分子设计有利于跨越BBB,阳离子特性能够特异性靶向肿瘤细胞的线粒体,诱导类凋亡和铁死亡。 TPEX-ClO4和TPEX-PF6:作为对照,表现出相对较低的细胞毒性和靶向能力。
TriPEX-ClO4和TriPEX-PF6能够高效靶向11种肿瘤细胞,与健康细胞相比表现出更高的特异性和普遍性,特别是在耐TMZ胶质瘤细胞中效果显著。实时荧光成像和蛋白分析表明,TriPEX-ClO4和TriPEX-PF6有效诱导ATF4/JNK/Alix调控的类凋亡,同时激活GPX4介导的铁死亡通路。在活体水平,这两种AIEgens成功穿越BBB,特异性靶向U251-TR肿瘤线粒体,经过静脉注射后,显著延长了U251-TR肿瘤小鼠的生存期,从18天延长至40天,超过了TMZ治疗组(20天)的生存期。 此外,这些药物在子宫颈癌(HeLa)小鼠模型中也验证了其治疗效果和普遍性。
该研究开发了首个能够穿透血脑屏障、靶向线粒体的红光发射抗U251-TR AIE药物,为解决胶质母细胞瘤的治疗耐药性提供了新的思路,开创了脑部疾病治疗的新方向。
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https://doi.org/10.1021/jacs.4c07785