体外冲击波治疗对乳腺癌相关淋巴水肿的长期影响

1. 引言

淋巴水肿是由淋巴系统异常或损伤引起的一种慢性和进行性疾病。其特征包括组织蛋白水平异常增加、水肿、慢性炎症和纤维化。继发性淋巴水肿可以由与淋巴淤积相关的因素引起，如肿瘤淋巴结浸润、淋巴结切除、放射治疗、创伤和感染^[1]。据报道，乳腺癌相关淋巴水肿的发病率约为21.4%^[2]。淋巴水肿分为四个阶段。第0阶段是潜在或无症状状态，在这种状态下，尽管淋巴运输出现障碍，但肿胀并不明显。在第1阶段，液体中蛋白含量相对较高的液体积聚，但当受影响的肢体抬高时，水肿会减轻。在第2阶段，通过抬高受影响的肢体水肿不会减轻，并出现凹陷性水肿。在后期阶段，皮下脂肪过度积聚和纤维化发生，凹陷性水肿可能不明显；第3阶段不伴有凹陷性水肿，但会发生变化，包括大象腿外观、皮肤增厚、脂肪沉积和纤维化^[3]。

治疗淋巴水肿最常用的方法是复杂脱水疗法（CDT）。CDT分为两个阶段：第1阶段是一个密集的治疗期，包括皮肤护理、手工淋巴引流、多层压缩绷带的使用和锻炼。当水肿减轻时，将启动第2阶段，重点是通过白天弹性袖套或袜子压缩、夜间绷带和持续锻炼进行自我护理^[4]。CDT是淋巴水肿的黄金标准疗法，其在所有阶段的有效性已得到证实。CDT与受影响肢体的体积减小以及生活质量的改善相关^[5]。然而，CDT的效果可能会因患者的特点和治疗师的能力等因素而有所不同^[6-8]。

体外冲击波治疗（ESWT）是一种广泛应用的物理治疗方法。通常，ESWT会发射声波（冲击波），这些波能够传递能量并在组织中传播。冲击波可以触发组织间和细胞外的反应，产生许多有益效果，如缓解疼痛、血管生成、蛋白质合成、细胞增殖、神经和软骨保护，以及破坏肌肉骨骼结构中的钙沉积。这些效应的结合可能导致组织再生、显著缓解疼痛，并改善受损组织的功能[9]。同样，几项研究表明，低能量ESWT通过增加干细胞活性、促进内皮新血管生成、调节炎症、缓解疼痛和预防软组织纤维化来帮助组织再生^[10-12]。在动物研究中，ESWT激活了血管内皮生长因子（VEGF）和成纤维细胞，从而促进了淋巴新生血管生成^[13]。ESWT在乳腺癌相关淋巴水肿（BCRL）患者中的有效性已经得到确认^[14-16]。然而，关于ESWT对BCRL长期有效性的证据仍然很少。因此，本研究旨在调查ESWT对BCRL的长期影响。

2. 材料和方法

2.1. 研究人群

在乳腺癌诊断后接受乳腺切除手术并前往康复医学科就诊接受淋巴水肿治疗的患者被招募参与本研究。为了客观确认淋巴水肿，患者根据国际淋巴学会（ISL）标准进行特征描述，其中将第2期淋巴水肿定义为纤维化并在抬高肢体后未见肿胀减轻。研究中包括在肘部、腕部、掌指关节、肘部以上和以下10厘米处测量两臂周长之差为2厘米，浸入法验证两臂体积差异为200毫升。所有患者均由理疗师确认存在阳性的Stemmer征。

排除急性和慢性炎症、双侧淋巴水肿或转移的患者。排除之前接受过CDT治疗并且有可能影响淋巴水肿的潜在病史（如慢性肝病、慢性肾脏疾病、充血性心力衰竭、其他内分泌系统问题等）的患者。最终，28名患者被随机分配到ESWT组或对照组。使用计算机程序进行分块随机化。研究总时期为从2020年11月至2022年1月。东亚大学医院机构审查委员会审查了该研究并批准了该研究（DAUHIRB-22-099）。

2.2. 方法

在ESWT组，使用由德国多尼尔生产的电磁式体外冲击波治疗仪Aries AR2，每周三次，连续治疗3周。体外冲击波的强度范围为0.056至0.068 mJ/mm2，频率为4 Hz，分别在前臂最纤维化区域施加1000次冲击波，在肘部、上臂、前臂和手部的淋巴结施加1500次。对ESWT组（n = 14）和对照组（n = 14）均进行了CDT，如手工淋巴引流按摩、弹性绷带治疗、运动和皮肤护理。

CDT包括为期三周的脱充血阶段和随后的维持阶段。脱充血阶段包括手工淋巴引流（MLD）、压迫绷带和皮肤护理，每日治疗持续60分钟。治疗由同一理疗师执行。此外，在此期间，患者还接受了如何自行进行MLD、运动、绷带和皮肤护理的教育。维持阶段包括每日自行进行MLD、运动、自行施加绷带和皮肤护理。

2.3. 评估

患者进行了三次评估：治疗前、ESWT完成后3周和ESWT完成后3个月。测量了双上肢的周长、液体体积、水含量比和皮肤厚度。在肘部、腕部、掌指关节以及肘部以上和以下10厘米处测量了两臂的周长。体积测量基于阿基米德原理。整个手臂，从手到腋窝，都被浸入水中。然后记录水体积的变化，并比较受影响和未受影响的上肢。

使用InBody S10（Biospace Co.，韩国首尔）体成分分析仪比较了受影响上肢的细胞外水与总体水的比率。InBody S10是美国食品和药物管理局批准的多频生物电阻抗容积描记体体成分分析仪的便携版。对于监测轻至中度BCRL患者，其具有高度可靠性和可重复性。患者处于仰卧姿势，放置了八个电极（每只脚和手各两个）。每次评估都在同一时间进行。

使用皮褶卡钳（Cambridge Scientific Industries Inc.，美国马里兰州剑桥）测量皮肤厚度（毫米）。通过触诊确定前臂最纤维化区域，并用皮褶卡钳测量。使用三次测量的平均值。

为了检查上肢功能，患者完成了快速上肢、肩膀和手臂残疾（QuickDASH）问卷调查。QuickDASH是一个11项问卷（如打开紧闭或新的罐子、提着购物袋或公文包、使用刀切食物等），用于衡量上肢特定的功能障碍。每个项目有五个回答选项，根据项目得分计算出范围从0（无残疾）到100（最严重残疾）的标定分数。

2.4. 统计分析

使用SPSS（版本22.0；IBM SPSS，美国纽约州阿蒙克）进行统计分析。使用Mann-Whitney U检验比较两组之间的基线特征和测试参数。通过Wilcoxon符号秩检验确定治疗前、治疗后3周和治疗后3个月之间的差异的统计显著性。统计显著性定义为p值<0.05。

3. 结果

共有28名患有BCRL 2期淋巴水肿的女性患者参与了研究，并被随机分配到ESWT组和对照组。没有患者失访。所有患者均接受了乳腺癌根治性乳腺切除术，并接受了化疗和/或放疗。在ESWT组和对照组中，患者的平均年龄分别为57.51 ± 11.24岁和53.15 ± 8.59岁，淋巴水肿的平均持续时间分别为10.64 ± 5.33个月和14.5 ± 8.7个月（见表1）。两组在年龄、身体质量指数（BMI）、淋巴水肿持续时间、接受的化疗和放疗类型、上肢周长、液体体积、水比例、QuickDASH评分和皮肤厚度等方面没有统计学上显著的差异（见表1）。

在治疗3周后，两组均观察到改善情况（见表2）。在ESWT组中，所有测量参数在治疗后3周和3个月时都显示出统计学上显著的改善。然而，在对照组中，只有肘部以上、肘部、肘部以下的周长、水含量比和皮肤厚度在治疗后3个月的测量中显示出统计学上显著的改善（见表2）。

表3展示了在治疗后3周和3个月测量的ESWT组和对照组之间的变化。在3周和3个月时，ESWT组和对照组在肘部以下的周长（厘米）、水含量比和皮肤厚度（毫米）之间存在统计学上显著差异（p < 0.001）。

肘部以下的周长从ESWT组的25.57 ± 2.82厘米减少到21.96 ± 2.67厘米，对照组从25.71 ± 3.30厘米减少到25.45 ± 2.85厘米。水含量比从ESWT组的0.39 ± 0.01减少到0.36 ± 0.01，对照组从0.38 ± 0.01减少到0.37 ± 0.00。皮肤厚度从ESWT组的22.26 ± 5.43毫米减少到18.39 ± 5.31毫米，对照组从23.58 ± 5.76毫米减少到23.45 ± 5.74毫米（见表2）。在研究期间，两组均未观察到任何并发症。

4. 讨论

淋巴水肿是由于淋巴功能障碍导致蛋白质丰富的间质液体积聚而引起的。慢性淋巴淤滞还促进了成纤维细胞、脂肪细胞、角质细胞和中性粒细胞对皮肤的浸润。这种改变的细胞和分子环境反过来促进了胶原沉积。CDT被广泛用作淋巴水肿的主要治疗方法，并被视为黄金标准疗法。Szuba等人报告称，CDT能够将淋巴水肿体积减少45%。CDT的有效性在所有阶段都得到证实，但其有效性在很大程度上取决于治疗师的技能和患者的依从性。在存在纤维变化的晚期淋巴水肿患者中，CDT的有效性会发生变化。

ESWT被报道为管理淋巴水肿的替代治疗选择。先前的研究表明，ESWT通过激活血管内皮生长因子（VEGF）和成纤维细胞促进淋巴管生成，并改善继发性淋巴水肿。在本研究中，认为淋巴水肿的改善归因于淋巴管生成导致的淋巴引流。Christ等人报告称，ESWT增加了胶原合成和弹性纤维数量，并改善了皮肤厚度和皮肤紧致度。因此，在本研究中认为，通过ESWT的胶原合成和弹性纤维数量增加改善了患者前臂纤维化。在Bae等人的一项研究中，给予7名患有3期BCRL的患者ESWT治疗后，报道了上肢周长、皮肤厚度、液体体积和疼痛评分的改善。类似地，在Lee等人的研究中，给予具有纤维化的2期BCRL患者ESWT治疗后，水肿和纤维化得到改善而没有出现明显的副作用。Mehtap等人也报告称，在应用ESWT治疗BCRL患者时，淋巴水肿体积减少，生活质量得到改善。他们还指出这些效果在长期内持续存在。然而，在该研究中，仅观察到了体积减少和生活质量的改善，未测量上肢各处周长和皮肤厚度等详细指标。

在我们的研究中，ESWT治疗在CDT的基础上，在3个月内改善了下臂周长、水含量比和皮肤厚度。ESWT组观察到了体积的改善。然而，两组在时间上的体积变化没有统计学上显著的差异，这与先前发表的随机对照试验和荟萃分析结果相矛盾。这种缺乏统计学上显著差异的原因可能归因于仅有28名患者的样本量有限以及测量误差。此外，也有可能是下肘周长、皮肤厚度和水含量比的综合改善不足以导致整个手臂的体积改善。用于测量淋巴水肿体积和监测治疗效果的方法有很多。测量淋巴水肿最可靠和广泛使用的方法是通过浸泡法或通过周径测量测量体积。另一种用于测量淋巴水肿体积的方法是通过生物电阻抗分析测量。然而，淋巴水肿体积也可以通过生物电阻抗分析测量。一项研究报告称，生物电阻抗分析是一种极其敏感和可靠的早期检测淋巴水肿的技术。其他研究采用生物电阻抗分析来诊断淋巴水肿，并报道这些结果是准确的并能进行治疗监测。在本研究中，生物电阻抗分析显示受影响肢体淋巴水肿有所改善。本研究中使用的InBody S10是一种经食品和药物管理局批准的多频生物电阻抗容积描记仪体组成分析仪。根据一项研究，评估InBody S10在评估和监测BCRL方面的临床可行性后，通过InBody S10测量的水含量比（细胞外水与总体水的比率）与周径体积测量呈正相关。在本研究中，生物电阻抗分析显示了与对照组相比水含量比的显著改善，表明淋巴水肿有所改善。然而，这种改善并没有转化为生活质量的改善。此外，由于尚未就何种差异在临床上具有意义达成共识，因此这被认为是一个限制因素。

在ESWT中，冲击波可以是聚焦的，也可以是径向的。在聚焦ESWT中，冲击波将最大能量传递到目标区域，而在径向ESWT中，冲击波是通过气动方式激发的，以在皮肤表面产生最大能量，然后径向分布到组织中^{【34，35】}。在这项研究中，我们使用了聚焦ESWT。聚焦ESWT中的能量密度范围从0.001到0.5 mJ/mm2；将能量分类为低能量或高能量时使用了0.2 mJ/mm2的截止值^【36】。先前的研究报告称，低能量ESWT通过增加干细胞活性、促进内皮新血管生成、调节炎症、缓解疼痛和预防软组织纤维化来促进组织再生^【10-12】。因此，我们在这项研究中使用了低能量聚焦ESWT。根据2021年发表的一项系统评价和荟萃分析研究^【30】，在BCRL中结合CDT和ESWT进行了几项RCT。该研究包括了总共8项研究，其中4项使用了径向ESWT（rESWT），4项使用了聚焦ESWT（fESWT）。所有使用rESWT的4项研究使用了2巴的能量密度和4赫兹的频率。在涉及fESWT的研究中，有两项研究使用了0.040-0.069 mJ/mm2的能量密度范围，一项研究使用了0.056-0.068 mJ/mm2，另一项研究使用了0.1 mJ/mm2。此外，有两项研究使用了4赫兹的频率，一项研究使用了5赫兹的频率。还有一项研究没有指明频率。ESWT持续时间从3到8周不等，总ESWT疗程次数从6到16次^{【15,16,27-29,37-39】}。在这项研究中，使用了fESWT，能量密度为0.056-0.068 mJ/mm2，频率为4赫兹，每周进行3次，共进行了9次疗程，共3周。

这项研究有几个限制。首先，并非所有患者都被淋巴显像术诊断为淋巴水肿。根据本研究中使用的国际淋巴学会执行委员会（ISL）共识文件，对淋巴水肿分期的分类可能是主观的。其次，使用QuickDASH评分，淋巴水肿的改善并未转化为患者生活质量的改善。除QuickDASH评分外，应该利用其他指标来评估生活质量。第三，样本量相对较小；因此，需要进行更多患者的研究。第四，该研究在3个月后测量结果，以代表长期效果。考虑到患者随访丢失的可能性和长期维持阶段的个体差异，选择了3个月的随访期。第五，诸如灵活性和职业等因素可能影响治疗反应或阶段，未能在所有患者中进行检查，这是本研究的另一个限制。然而，正如上文所述，淋巴水肿是一种慢性进展性疾病；因此，需要进行长期研究以确定ESWT的效果是否持续时间超过3个月。此外，需要进一步研究以确定ESWT的类型、强度、频率和总疗程次数。

尽管有几项研究报道了ESWT对BCRL患者的短期效果，但ESWT的长期效果仍然鲜为人知。因此，这项研究提供了一些有意义的见解，这些见解仅在少数先前的研究中有所报道。

5. 结论

ESWT改善了2期BCRL患者的淋巴水肿，表现为上肢周长、水含量比和皮肤厚度的减少。此外，这些效果被证实在治疗后至少持续3个月。结合CDT，ESWT可能是淋巴水肿患者的另一种治疗方式。

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