Cong X, Zhang Z, Li H, Yang YG, Zhang Y, Sun T. Nanocarriers for targeted drug delivery in the vascular system: focus on endothelium. J Nanobiotechnology. 2024 Oct 12;22(1):620. doi: 10.1186/s12951-024-02892-9. PMID: 39396002; PMCID: PMC11470712.
内皮细胞（EC）对血管健康、血流动力学和炎症反应至关重要。纳米载体在精确递送药物至血管系统，尤其是EC，具有变革性潜力。然而，EC与纳米载体的复杂相互作用对纳米治疗药物的开发和临床应用构成挑战。本综述评估了向EC输送药物的最新进展和策略，显示通过精确设计和表面修饰，纳米载体可增强EC靶向性和提高药物内化效率。特别讨论了针对EC设计的纳米载体在治疗心血管疾病、癌症转移和炎症性疾病中的应用。尽管取得进步，安全问题、体内过程复杂性和亚细胞药物递送挑战仍是有效靶向EC的主要障碍。深入了解内皮细胞生物学及其与纳米载体的相互作用对于发挥靶向药物递送系统潜力至关重要。
纳米载体在现代药物治疗中因其高效药物输送、靶向特异性和控释特性而变得至关重要。技术进展提高了药物功效和安全性，但纳米药物在体内的分布和代谢仍面临挑战，尤其是快速清除问题。血管内皮细胞（ECs）影响纳米载体的循环时间和组织分布，是关键靶点。研究表明，ECs主要负责纳米载体的全身清除，限制了其在靶组织中的积累。优化纳米载体的药代动力学需减少与健康ECs的相互作用，延长循环时间，并增强向目标部位的递送。 在肿瘤治疗中，肿瘤内皮细胞的异常渗透性有利于纳米载体进入肿瘤微环境，但大尺寸和肿瘤结构特征可能阻碍其扩散。Zhou等人提出基于转胞吞机制的新方法，利用GGT响应聚合物纳米载体将被动扩散转化为主动运输，增强了抗肿瘤作用。 针对血管疾病，增强纳米载体与患病ECs之间的相互作用对促进治疗效果至关重要。通过特异性靶向EC表面的分子标记，纳米载体可提高药物浓度并减少副作用。心血管疾病中内皮功能障碍与疾病进展密切相关，提供了潜在治疗靶点。优化针对EC的纳米载体设计可提高治疗效果。 了解纳米载体与内皮细胞之间的相互作用模式并制定调控策略对增强治疗效果至关重要。纳米载体可能影响药物输送效率并诱导细胞应激反应，在某些情况下表现出毒性。研究人员正在开发策略减少毒性，如表面修饰和控释纳米载体。
纳米技术克服生物障碍的成功策略。利用纳米技术克服四大生物屏障的最新进展，包括肺粘液、胃肠粘液、胎盘屏障和血脑屏障[ 12 ]
table 1.
FDA-approved nanomedicines
| Drug | Company | Application | Date of first approval |
|---|---|---|---|
| Lipid-based | |||
| Doxil | Janssen | Kaposi’s sarcoma, ovarian cancer, multiple myeloma | 1995 |
| DaunoXome | Galen | Kaposi’s sarcoma | 1996 |
| AmBisome | Gilead Sciences | Fungal/protozoal infections | 1997 |
| Visudyne | Bausch and Lomb | Wet age-related macular degeneration, myopia, ocular histoplasmosis | 2000 |
| Marqibo | Acrotech Biopharma | Acute lymphoblastic leukemia | 2012 |
| Onivyde | Ipsen | Metastatic pancreatic cancer | 2015 |
| Vyxeos | Jazz Pharmaceuticals | Acute myeloid leukemia | 2017 |
| Onpattro | Alnylam Pharmaceuticals | Transthyretin-mediated amyloidosis | 2018 |
| ARIKAYCE | Insmed | NTM lung disease caused by MAC | 2018 |
| BNT162b2 | Pfizer and BioNTech | COVID-19 | 2021 |
| mRNA-1273 | Moderna | COVID-19 | 2021 |
| Polymer-based | |||
| Oncaspar | Servier Pharmaceuticals | Acute lymphoblastic leukemia | 1994 |
| Copaxone | Teva | Multiple sclerosis | 1996 |
| Peglntron | Merck | Hepatitis C infection | 2001 |
| Eligard | Tolmar | Prostate cancer | 2002 |
| Neulasta | Amgen | Neutropenia, chemotherapy-induced | 2002 |
| Abraxane | Celgene | Lung cancer, metastatic breast cancer, metastatic pancreatic cancer | 2005 |
| Cimiza | UCB | Crohn’s disease, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis | 2008 |
| Plegridy | Biogen | Multiple sclerosis | 2014 |
| ADYNOVATE | Takeda | Haemophilia | 2015 |
| Inorganic | |||
| INFeD | Allergan | Iron-deficient anemia | 1992 |
| DexFerrum | American Regent | Iron- deficient anaemia | 1996 |
| Ferrlecit | Sanofi | Iron deficiency in chronic kidney disease | 1999 |
| Venofer | American Regent | Iron deficiency in chronic kidney disease | 2000 |
| Feraheme | AMAG | Iron deficiency in chronic kidney disease | 2009 |
| Injectafer | American Regent | Iron-deficient anemia | 2013 |
EC的生理特性和功能。A血管的一般结构]。B内皮细胞为药物输送提供了极大的表面积[ 9 ]。C生理条件下的内皮细胞。D功能失调的 EC 通常表现出炎症相关粘附分子水平升高，例如 VCAM-1、ICAM-1、P-选择素和 E-选择素，这可能导致心脏功能障碍。内皮细胞产生的抗凝蛋白TM减少可促进血凝诱导的血栓形成。此外，NO 生成减少可能导致炎症和血压升高，从而可能促进动脉粥样硬化的发展.
图 3.
血管内皮：药物输送者、屏障和目标。药物输送系统(DDS) 治疗面临血管内障碍，例如血管内酶促降解和 MPS 隔离。B在需要释放货物或在血流中作用的药物递送策略中，例如长循环反应器或缓释系统，必须避免纳米载体与内皮细胞的相互作用。否则，纳米载体对内皮的粘附可能导致血管闭塞、内皮损伤或病理激活。C对于细胞旁途径，纳米载体通过内皮间隙被动运输。这些细胞间间隙是由快速肿瘤血管生成引起的异常血管结构引起的，是 EPR 效应的基础。对于跨细胞途径，纳米载体通过细胞内囊泡或跨细胞孔主动转运到肿瘤微环境中。D在将药物纳米载体靶向内皮表面决定簇的策略中，配体介导的锚定可能导致表面保留或内化.
用于血管输送的纳米载体。小于 10 nm 的纳米载体往往会被肾脏从循环中清除或渗入组织中。尺寸小于 10 nm 的纳米载体通常被肾脏从循环中清除或渗入周围组织。 20 至 200 nm 范围内的纳米载体主要通过 RES 进行清除，而超过 500 nm 的纳米载体通常被捕获在微脉管系统内。 50-300 nm 范围内的球形纳米载体表现出较长的循环时间，因为它们可以避免肾脏和肝脏的隔离，同时又足够小以逃避脾脏过滤 .
图 5.
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最终决定纳米载体在细胞内命运的常见摄取途径。A在与细胞表面相互作用时，纳米载体（取决于其表面、尺寸、形状和电荷）通过非特异性相互作用（例如膜包裹）或特定相互作用（例如与细胞）被各种类型的内吞作用或胞饮作用所吸收表面受体。乙一旦进入细胞，纳米载体就会被困在囊泡区室或内体中，其具有各种特征，例如内部或外部受体。为了实现功能传递，大多数纳米载体必须在酸化之前从这些隔室中逸出。因此，响应性纳米载体（例如在低 pH 环境中带电的可电离纳米载体）有助于内体逃逸并允许细胞内递送，而无响应性纳米载体通常仍被捕获并被溶酶体酸度和蛋白水解酶破坏 [ 2 ]
图 6.
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纳米载体靶向机制。被动靶向取决于纳米载体的物理化学特性，包括尺寸、形状、刚性和表面电荷，以与解剖和生理环境最佳地相互作用，从而促进它们转运到特定器官，而无需表面配体修饰。B主动靶向涉及用配体或抗体修饰纳米载体表面，这些配体或抗体与靶细胞上过度表达的受体结合，从而实现治疗有效负载的精确递送。C内源靶向需要设计纳米载体，在注射时与血浆蛋白的各种亚组结合，从而将这些纳米载体引导至靶器官并促进它们被特定细胞摄取.
挑战与未来展望
在纳米医学领域，将药物有效输送至内皮细胞为各种疾病提供了一种有前景的治疗途径[ 24 , 84 ]。然而，它也面临着重大挑战[ 39 ]。这些挑战包括生物安全问题、体内药代动力学的复杂性、实现亚细胞靶向的困难以及将这些系统转化为临床应用的艰巨任务[ 7,72,200,201 ]。
生物安全挑战：静脉注射的纳米载体可能会在体循环中积聚并直接与血管内皮细胞相互作用，从而影响血管生理学[ 202 ]。先前的研究表明，某些无机纳米材料，例如氧化铜和二氧化硅，可能会损害ECs [ 33,37,38 ]。因此，提高药物递送纳米载体的靶向效率，同时保持其生物相容性至关重要[ 39 ]。此外，纳米载体的体内命运和毒性机制，以及它们与EC、免疫细胞和造血干细胞等关键细胞类型的相互作用，仍未得到充分探索，导致机制尚不明确。
体内动力学挑战：纳米载体在体内的运动是一个动态过程，其特点是靶向 EC 和非特异性组织保留之间的动力学竞争 [ 200 , 203 ]。尽管配体功能化纳米载体前景广阔，但在不同疾病状态和 EC 亚群中实现精确靶向仍然是一个重大挑战。这需要对分子和几何特异性参数进行更彻底的检查，以改进治疗策略和诊断技术。此外，复杂的微环境（包括血流动力学和血液成分）对药物行为和药物输送系统的影响尚不清楚。
亚细胞靶向的复杂性：理想情况下，在靶细胞内实现最佳药效。在 EC 内的亚细胞水平上获得最大药物疗效对于治疗成功至关重要，但仍然是一个重大挑战 [ 204 ]。纳米载体和细胞之间复杂的相互作用受到纳米载体和细胞特性的深刻影响，增加了设计有效递送系统的复杂性和挑战[ 201 ]。
未来展望：在当前的研究领域，开发新技术和新方法对于实现EC的精准诊断和治疗至关重要。解决现有挑战至关重要，例如使用经 FDA 批准的聚乳酸 (PLA) 和聚乙烯醇 (PVA) 等生物相容性和可生物降解材料可以减轻毒性反应 。用疏水性分子（例如 PEG）对纳米载体进行表面修饰，或结合特异性靶向配体可以减少与 EC 的非特异性相互作用。这种方法提高了靶向效率并最大限度地减少了对健康 EC 的毒性。
解决体内药代动力学挑战的策略包括优化纳米载体尺寸和表面特性。直径范围为 50 至 200 nm 的颗粒通常表现出改善的体内分布和靶向性[ 207 ]。动态跟踪技术，例如磁共振成像（MRI）和荧光成像，有助于实时监测体内纳米载体的分布和动力学行为[ 208 ]。多种靶向策略的结合，包括使用特异性配体和被动靶向特性，可以进一步提高靶向效率。例如，用单克隆抗体修饰的纳米载体已在各种类型的 EC 中证明了成功的靶向递送[ 209 ]。
解决亚细胞靶向的复杂性涉及开发能够在特定细胞器（例如内皮细胞中的内体或线粒体）内释放药物的纳米载体[ 210 ]。例如，在酸性环境中释放药物的 pH 响应纳米载体可有效靶向细胞内的核内体 [ 211 ]。此外，采用细胞内导航技术，例如受体介导的内吞作用，可以改善药物的细胞内靶向性。采用受体介导的内吞作用机制设计的纳米载体在肿瘤细胞治疗中表现出有前途的细胞内靶向能力[ 212]。多模态成像技术（例如荧光显微镜和电子显微镜）的结合，提供了纳米载体在细胞内分布和定位的详细观察，从而优化了药物递送系统的设计[ 213 ]。此外，利用人工智能辅助纳米载体设计，提高靶向效率。未来的研究应优先开发具有改进的递送功效、协同治疗效果和最小毒理学影响的纳米载体。
