Hanawa K, Ito K, Aizawa K, Shindo T, Nishimiya K, Hasebe Y, Tuburaya R, Hasegawa H, Yasuda S, Kanai H, Shimokawa H. Low-intensity pulsed ultrasound induces angiogenesis and ameliorates left ventricular dysfunction in a porcine model of chronic myocardial ischemia. PLoS One. 2014 Aug 11;9(8):e104863. doi: 10.1371/journal.pone.0104863. PMID: 25111309; PMCID: PMC4128732.
低强度经颅超声刺激（TUS）是一种很有前途的深部脑刺激和局灶性神经调节的非侵入性技术。动物模型和计算模型的研究提出了 TUS 可能偏向于增强或抑制神经功能的可能性。在这里，我们首先对人类 TUS 研究扰乱神经功能和缓解大脑疾病进行系统回顾。然后，我们整理了一系列关于 TUS 效应方向性的假设，并对迄今为止人类 TUS 研究报告的结果进行了初步荟萃分析（n= 32 项研究，37 项实验）。我们发现占空比等参数对于目标区域的功能是否可能增强或抑制具有一定的可预测性。鉴于人类 TUS 样本量呈指数级增长，我们认识到，随着进一步研究的报道，结果可能会稳定或发生变化。因此，我们最后建立了爱荷华-纽卡斯尔 (inTUS) 资源，用于系统报告 TUS 参数和结果，以支持进一步的假设检验，从而提高 TUS 脑刺激和神经调节的精确度。
在过去的十年中，低强度聚焦经颅超声刺激 (TUS) 已成为一种有前途的非侵入性脑刺激技术，用于研究和临床环境中的神经调节。TUS 使用 100 至 1,000 kHz 范围内的声波穿过颅骨，将聚焦声能传递到目标大脑区域。与其他更成熟的非侵入性脑刺激技术（例如经颅磁刺激（TMS）、经颅直流电刺激（tDCS）或经颅交流电刺激（tACS））相比，TUS 具有以下几个优点：i）局部深部脑靶向（图 1） 1.）；ii) 多目标，包括双半球刺激能力；iii) 超声处理结束后神经调节作用可持续数十毫秒至数小时（Blackmore 等人，2023；Deffieux 等人，2015；Deffieux 等人，2013；Legon 等人，2014；Mueller等人，2014）。TUS 的神经效应取决于声波强度和持续时间等因素。在本次综述中，我们主要关注用于神经调节的低强度TUS（通常 <50 W/cm 2）（美国食品药品监督管理局，2019 年；Lee 等人，2021 年），并考虑到用于干扰血脑屏障的中等强度应用（>190 W/cm 2 ）（ Kim et al., 2021 ; Spivak et al., 2022 ; T.Zhang et al., 2021）和高强度聚焦超声（高达 10,000 W/cm 2）用于神经外科患者的临床热消融（Zhou，2011）。TUS 效果的持续时间是另一个因素，TUS 刺激期间的立即效果称为“在线”效果，TUS 刺激后持续的效果称为“离线”效果。
图 1. 大脑微扰技术特异性的示意图。
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大脑扰动技术在对数 (log10) 尺度上可引发的空间和时间效应的精度方面有所不同。这包括经颅聚焦超声刺激 (TUS)（绿色）。一些具有细胞特异性的方法目前主要用于非人类动物作为模型（光遗传学、红外神经调节、化学遗传学和基因操作）。图经 PC Klink 许可修改，来自（Klink 等人，2021）。
超声用于临床成像或热消融有着悠久的历史。然而，用于神经调节的低强度超声仍然是一种相对新兴的非侵入性脑刺激方法。因此，关于 TUS 神经调节的机制还有很多需要了解的地方。然而，TUS 在人类、非人类动物模型和计算模型方面取得了相当大的研究进展，缩小了可能的机制假设的范围。
TUS 神经调节的候选机制。
动物模型中的低强度 TUS 已被证明可通过机械效应与神经组织相互作用。超声波要么直接改变神经元膜内离子通道的渗透性，例如电压门控钠、钙和钾通道（例如K2P、TRP和Piezo1），要么暂时机械地改变细胞膜特性。已经提出了几种机制，包括膜硬度的变化、脂质微区动力学的变化或脂质双层内微泡形成的变化（Anishkin et al., 2014；Babakhanian et al., 2018；Petersen et al., 2016；Suki）等人，2020；泰勒，2011）。TUS 还会影响神经元和神经胶质细胞之间的耦合（Oh 等人，2019）。TUS 机械效应的结合导致兴奋性和抑制性神经元的动作电位增加（Tyler，2011；Yoo 等，2022）。当啮齿动物运动皮层受到低至中等强度的刺激时，TUS 已被证明能够诱导肌肉收缩和肢体或尾巴摆动（Kim 等人，2020；Lee 等人，2018；Tufail 等人，2010）。然而，类似的运动反应尚未在人类和非人类灵长类动物中观察到和报告（Darmani 等人，2022）。
在较低强度的神经调节下，TUS 可以影响神经组织，而不会造成实质性损伤、发热或不良影响，正如在人类和非人类灵长类动物中所报道的那样（Gaur 等人，2020 年；Spivak 等人，2021 年；Verhagen 等人，2021 年）。，2019）。然而，应注意更连续的刺激方案，其中刺激的连续性（占空比；见框 1）较高（Roumazeilles 等人，2021；Verhagen 等人，2019）。总体而言，当时间平均强度（ISPTA，参见方框 1）时，TUS 似乎不会对脑组织造成明显的加热或空化。) 保持在 14 W/cm2 以下。低强度 TUS 的温度变化通常<1°C（Baek et al., 2017；Yoo et al., 2011），并且热效应可以在“在线”TUS 过程中改变细胞膜电容。然而，热效应不太可能对更持久的“离线”TUS 效应发挥重要作用（Ozenne 等人，2020 年；Verhagen 等人，2019 年）。更持久的线下效应的作用机制尚不清楚。因为这些影响在超声处理期后持续数十分钟，或在某些情况下持续数小时（Bault 等人，2023 年；Pasquinelli 等人，2019 年）），它们可能涉及神经可塑性机制，例如 AMPA 和 NMDA 谷氨酸受体的调节和/或突触后 Ca 2+介导的受体特性变化。有趣的是，TUS 对神经元 NMDA 受体的影响似乎是间接的，例如通过 TUS 调节星形胶质细胞，从而影响神经元可塑性 ( Blackmore et al., 2023 )。人们正在研究以 theta (4-8 Hz) 节律脉冲的 TUS（theta-burst TUS；tb-TUS）诱导 LTP 样可塑性的能力（Oghli et al. 2023，Samuel et al. 2022，Samuel et al. 2022）。2023，Zeng et al. 2022 ），我们将其视为第二部分“离线”刺激方案的一部分或这篇评论论文。对于未来的临床应用很重要，根据 MRI 评估，重复使用 TUS 疗程似乎不会对脑组织的完整性产生负面影响（Munoz 等人，2022）。
框 1. 经颅聚焦超声刺激 (TUS) 关键参数。
显示的是关键 TUS 参数的缩写和测量值定义。
| 参数 | 描述 | 定义 | 单位 |
|---|---|---|---|
| ISPPA | 强度 - 空间峰值脉冲平均值 | 指平均声强 | 瓦/厘米2 |
| ISPTA | 强度 - 空间峰值时间平均值 | 超声处理持续时间的时间平均强度（ISPPA * 占空比） | 瓦/厘米2 |
| 标清 | 超声处理持续时间 | TUS 应用于大脑目标的时间段 | 秒数 |
| 直流 | 工作周期 | 超声处理开启和关闭时间的比率 | % |
| 脉冲频率 | 脉冲重复频率 | 每秒传送到目标的脉冲数 | 赫兹 |
| MI | 机械指标 | 表征 TUS 引起机械空化的可能性 | |
| TI | 热指数 | 由于 TUS 暴露而导致的组织温度升高的估计。 | ℃ |
TUS 神经调节的方向性。
人们对了解 TUS 可用于偏向神经调节作用对目标大脑区域及其网络或行为的方向性的条件产生了浓厚的兴趣（Blackmore 等人，2023；Mihran 等人，1990；Tsui 等人） .，2005；张等人，2023）。为了描述效应的方向性，我们自始至终使用术语“增强”与“抑制”，保留术语“兴奋”和“抑制”用于可以通过动物模型直接记录已识别的兴奋性和抑制性神经元的报告。
在动物模型 TUS 过程中，来自已识别的兴奋性和抑制性神经元的记录提供了更清晰的机制见解，因为神经元记录还可以与因果操作相结合，例如阻断特定离子通道。例如，最近对小鼠模型的研究报告称，短超声处理持续时间（<1 秒）可导致净兴奋（归因于 TUS 期间兴奋性神经元的更多动作电位），而较长的超声处理持续时间（> 1 秒）可导致净兴奋。抑制（即更强烈地驱动抑制性神经元）（Mihran 等人，1990；Tsui 等人，2005）。其他 TUS 研究表明，较高的超声脉冲重复频率（PRF >100 Hz）可以导致净激励（Manuel 等人，2020；张等人，2023）。
需要注意的是，许多非人类动物研究是在麻醉下进行的，这可能会改变兴奋-抑制神经元活动的平衡。相比之下，虽然人体 TUS 研究通常在没有麻醉的情况下进行，但只有使用 FDA 或伦理委员会批准的专业电极才能对神经外科患者进行临床监测，才能获得单个单位（神经元）。目前，对人类 TUS 期间直接神经元记录的研究还很少。
尽管如此，在识别对神经元和神经元网络影响的方向性方面的类似挑战一直是使用其他非侵入性脑刺激方法（包括 TMS）的研究焦点（Fitzgerald 等，2006）。TMS 研究人员现在定期应用更高的占空比，以将 TMS 神经调节作用对皮质区域的方向性转向净兴奋（即增强）。相比之下，低占空比 TMS 脉冲与肌肉电位或运动皮质反应的净抑制（即去电位或抑制）相关 ( Solomon et al., 2024）。因此，尽管TMS和TUS对神经元和神经系统的影响不同，但刺激参数空间中似乎存在一些对应关系，可能导致功能的净兴奋或抑制。
对 TUS 机制和效果的研究既提供信息又受计算模型指导，这使得能够以仅靠实证研究难以实现的方式对 TUS 刺激参数进行更彻底的系统探索。在一个计算神经元膜内空化激发(NICE) 模型中，该模型是为了研究对模拟的兴奋性和抑制性神经元群的激活和抑制效应而开发的，TUS 效应被模拟为导致离子通道电导率变化的膜内空化（Plaksin 等人，2016）。NICE 模型探索了一系列广泛的 TUS 参数，包括 TUS 强度和刺激的连续性（占空比）。盒子1总结了常见的 TUS 参数及其测量单位。关键参数包括平均声强度（强度空间峰值脉冲平均值，ISPPA）、时间平均强度（ISPTA）、超声处理持续时间（SD）、占空比（DC）、脉冲重复频率（PRF）、热指数（TI）和机械强度。指数（MI）。框 2显示了人类低强度 TUS 研究通常遵循的超声参数限制指南。NICE 模型最初使用人类和非人类动物研究中当时可用的一组更有限的数据进行评估，并且该模型显示出高度的可预测性。例如，强度增加（ISPPA，框 1）和占空比可以在兴奋性和抑制性神经元模型群体中实现从抑制到激活的平衡（Plaksin et al., 2016）。现在，一些评论已经对 TUS 参数与 NICE 模型预测进行了类似的逐案或临时比较，对 NICE 模型的支持或反对各有不同（Ai 等人，2018 年；Dell'Italia 等人，2022 年）；福斯特等人，2023b；张等人，2023）。在框 3中，我们整理了一组与 TUS 参数相关的净增强与抑制假设，这些参数可能会偏向效应的方向性。
TUS 可用于增强或抑制神经生物学功能的程度的不确定性限制了其研究潜力（Chen 等，1997；Fitzgerald 等，2006））。许多研究人员没有探索 TUS 参数空间，而是选择模仿先前报告特定积极发现的研究的 TUS 参数，从而限制了对新兴领域的整个参数空间的必要探索。我们认识到神经回路和系统的复杂性以及利用相对缺乏的人类数据来评估预测的局限性。然而，我们也认识到，逐步的进展和评估需要作为这项研究工作的路标，而不是 TUS 或其他具有较长使用历史的脑扰动方法（例如侵入性深部脑电刺激、TMS、tACS、tDCS）所独有的。；图 1）（Derosiere 等人，2020；Klink 等人，2021））。因此，由于目前已有超过 30 项人类 TUS 研究（截至 2024 年 1 月 1 日；图3），对我们来说，建立研究路标和开放资源以适应该领域发展的时机似乎已经成熟。例如，目前已经报道了一系列人类 TUS 的行为和神经生物学结果，包括将 TUS 应用于体感皮层来引发体感感觉，将 TUS 应用于体感皮层来增强或抑制运动诱发电位 (MEP) 阈值。运动皮层（包括与 TMS 结合）、视觉光幻觉感知或 TUS 应用于视觉皮层的视觉运动知觉调节，以及 TUS 诱导的情绪改善前额皮质（这些和其他总结于表 1-3）。随着这些人类低强度 TUS 数据的积累，现在可以进行比以前更广泛的审查和荟萃分析，这将是样本量进一步增长时迈向下一个评估期的一步。
图 3. 使用 PRISMA 推荐方法的荟萃分析选择和纳入标准。
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荟萃分析的选择和纳入标准，以及荟萃分析的样本量。
1.低强度 TUS 应用
运动和体感系统映射。
术中临床运动和体感皮层测绘对于规划神经外科治疗非常重要。运动皮层上的 TMS 经常用于诱导肌肉收缩和肢体运动。TMS 对肌肉诱发电位幅度的影响是运动皮质增强（运动皮质诱发脑电图电位增加）或抑制（MEP 降低）的公认衡量标准（Fitzgerald 等，2006）。在临床前研究中，针对啮齿类动物运动皮层的低强度（或中等强度）TUS可以诱导肌肉收缩（King等，2014；Tufail等，2010；Yoo等，2011；Younan等，2011）。，2013），包括四肢、尾巴、胡须或眼部肌肉收缩（King 等人，2014）。据报道，针对人类运动皮层的 TUS 可以增强或抑制 MEP（表 1）（Gibson 等人，2018；Lee 等人，2016a；Legon、Bansal 等人，2018；Samuel 等人， 2022 ；夏等人，2021 ；曾等人，2022 ；2021）。研究发现，用 TUS 刺激初级运动皮层可以缩短刺激-响应任务中的反应时间，这被解释为增强的运动表现（Fomenko 等人，2020 年；Legon、Bansal 等人，2018 年；Zhang 等人， 2022 ；Y.Zhang 等人，2021）。
对于人体感觉皮层的绘图，据报道，TUS 可以增强或抑制脑电图记录的体感诱发电位 (SEP)，并且 TUS 可以引发一系列体感知觉，例如受刺激体感皮层对侧手部的触觉。Lee 等人，2015；Legon 等人，2014）。莱贡等人。在 TUS 刺激丘脑腹后外侧核的触觉空间辨别任务中表现出受损（Legon, Ai, et al., 2018）。这反映在相应 SEP 组件的破坏上（Legon, Ai, et al., 2018）。达拉皮亚扎等人。（达拉皮亚扎等人，2017）针对猪的感觉丘脑。这些针对动物模型和人体的临床前研究证明了使用 TUS 安全调节体感系统以及无创地绘制 TUS 患者浅表和深层大脑结构的可行性。对于临床运动或体感皮质映射，需要使用 TUS 通过刺激运动/体感部位来诱导运动行为或体感感知，或抑制正在进行的运动功能（手挤压、手臂下垂）。
语音和语言映射。
神经外科医生使用电刺激进行术中脑部绘图来识别对言语和语言至关重要的大脑区域（Benzagmout 等人，2007 年；Chang 等人，2015 年；Duffau，2010 年；Mandonnet 等人，2017 年；Mathias 等人） .，2016）。黄金标准方法使用电刺激来识别言语和语言区域，以引起言语停止、命名或其他语言困难（Duffau，2010；Mathias 等，2016））。然而，由于手术室中进行患者脑部绘图的时间有限，人们对开发用于语音和语言脑部绘图的术前非侵入性脑刺激（NIBS）方法非常感兴趣。例如，当 TMS 与基于 MRI 的神经导航结合使用以瞄准新皮质言语和语言区域时，可能会导致言语停止或失智症，这通常对应于使用电刺激进行术中标测的区域（Tarapore 等人， 2013年）。此外，TMS 通常与脑电图 (EEG)、功能磁共振成像 (fMRI) 或扩散张量成像 (DTI) 等辅助方法相结合，以提高大脑行为映射的精度和特异性。迄今为止，似乎还没有 TUS 研究专注于语音和语言映射，从而定义了明确的研究需求。对于这种临床应用，TUS 需要暂时抑制对言语产生和语言功能重要的大脑区域，类似于目前使用电刺激在术中绘制参与这些过程的新皮质区域。
情绪障碍。
TUS 已被探索作为精神情绪障碍的一种可能治疗方法。在 2013 年的一项研究中，在患有慢性疼痛的人类中，对疼痛源对侧的后额皮质进行 TUS 治疗，40 分钟后情绪显着增强（Hameroff 等，2013）。桑吉内蒂等人。据报道，针对右侧腹外侧前额叶皮层的 TUS 导致健康个体在 TUS 后情绪得到改善（Sanguinetti et al., 2020）。在一项双盲试点研究中，Reznik 及其同事将 TUS 应用于抑郁症患者的右额颞叶皮层，从而改善情绪（Reznik 等人，2020 年；Shimokawa 等人，2022 年）。福斯特等人。在一项习得性无助任务中，使用 TUS 间接操纵扣带皮层活动，证明了其可能影响对可诱发抑郁症状的急性压力源的反应（Forster 等人，2023）。需要进一步的临床前和临床试验研究来评估 TUS 在缓解甚至缓解情绪障碍症状方面的功效。通过此类应用，TUS 可用于针对与抑郁风险或调节功能恢复力相关的高度互联的大脑网络中枢（Trapp 等，2023）。需要系统地探讨 TUS 效应的“剂量”和持续时间。
精神分裂症。
精神病患者的早期试验结果现已公布。在一项双盲、随机、假对照研究中，对左背外侧前额叶皮层 (DLPFC) 进行 15 次 TUS 治疗可以减轻精神分裂症患者的阴性症状，并在连续性能测试中增强认知能力（Zhai 等人，2023） 。TUS 的耐受性良好，活性组患者没有报告比假手术组患者更多的不良反应。由于涉及深部脑结构，例如这种情况下的丘脑，TUS 的使用似乎特别有前途（Mukherjee & Halassa，2024）。对于 TUS 在精神分裂症中的应用，TUS 可用于抑制某些区域的功能，从而减少与精神分裂症相关的阳性或阴性症状。
意识障碍。
低强度 TUS 已显示出能够加速意识障碍患者行为反应能力的恢复（Lee et al., 2016a）。Monti 及其同事记录了一个案例，其中针对丘脑的低强度 TUS 与严重脑损伤后出现意识障碍的患者从最低意识状态的苏醒有关（Monti 等人，2016）。对于这一临床应用，TUS 需要增强丘脑核团的功能以及与其他大脑区域的互连性，例如丘脑的中央-正中-束周核和中脑网状结构（Chudy 等，2023））。然而，某些患者可能需要更持久的方法，例如电深部脑刺激 (DBS)，或者结合 TUS“标测”和 DBS。
阿尔茨海默病。
与痴呆症相关的认知能力下降将受益于增强认知功能的方法。在一项对 11 名阿尔茨海默病 (AD) 患者进行的研究中，作者使用针对海马体的经颅脉冲刺激（TPS；通常是较长时间的低强度超声波刺激的较短脉冲），作者报告称，63% 的患者在一项或多项方面有所改善。更多认知评估（Nicodemus 等人，2019）。在另一项涉及 35 名 AD 患者的研究中，冲击波被施加到背外侧前额叶皮层 ( Beisteiner et al., 2020）。TPS 后患者的神经心理学评分显着改善，据报道这些改善可持续长达三个月。总体而言，这些结果不仅证明了 TUS 进行术前认知绘图的能力，而且还证明了 TPS 进一步研究以增强认知功能的潜力。
帕金森病。
在尼哥底母等人的一项研究中。涉及 11 名接受 TUS 治疗针对黑质的帕金森病 (PD) 的患者，据报道，87% 的患者精细运动评分稳定或改善，88% 的粗大运动评分稳定或改善（Nicodemus 等， 2019）。塞缪尔等人。使用一种名为加速 theta-burst TUS 的技术，针对 10 名 PD 患者的初级运动皮层，研究其对神经生理学和临床结果的影响 ( Samuel et al., 2023）。他们的患者接受了主动和假 TUS 条件，作者在治疗前后测量了 TMS 引发的运动诱发电位 (MEP)。研究发现 TUS 治疗后 TMS 诱导的 MEP 振幅显着增加，但假治疗则没有。对于与 PD 相关的非侵入性脑刺激临床应用，丘脑底核的 TUS 需要以持久的方式抑制其功能，并精确地瞄准核的运动节段，而不是其边缘或感觉节段。
癫痫。
TUS 应用于致癫痫部位有可能调节癫痫发作频率。为了评估这些可能性，Lee 等人。将低强度 TUS 应用于治疗药物难治性癫痫的个体，并通过立体脑电图 (SEEG) 进行颅内电极监测（Lee et al., 2022 ））。研究的六名患者中，有两名患者的癫痫发作次数有所减少，而一名患者的癫痫发作次数有所增加。报告的 TUS 效应接近于随后癫痫神经外科治疗部位附近的电极触点。在从 SEEG 电极记录的局部场电位的所有频段中，TUS 后所有六名患者的光谱功率均显着下降。然而，这些对发作间期癫痫样放电的直接影响与癫痫发作频率的改变之间没有明确的关系（Lee et al., 2022）。另一项研究介绍了一种向人类海马体提供脉冲低强度 TUS 的设备，多次治疗后没有报告不良事件（Brinker 等人，2020））。Bubrick 等人最近发表的一项试点研究。描述了连续 TUS 在内侧颞叶癫痫患者中的应用。TUS 在 3 周内分 6 次进行。没有不良事件或副作用的报告。早期结果令人鼓舞，在 TUS 应用后长达 6 个月的观察中，6 名患者中有 5 名癫痫发作显着减少（Bubrick 等人，2024）。对于癫痫治疗，TUS 的目标应该是降低癫痫发作的可能性，但对于癫痫发生部位的临床绘图，TUS 引发癫痫样活动可能是癫痫监测过程中有用的临床绘图工具。
因癫痫突然意外死亡。
癫痫猝死（SUDEP）是指癫痫患者无法用外伤、溺水或癫痫持续状态来解释的突然意外死亡。尸检无法确定结构或毒理学死因。SUDEP 是癫痫过早死亡的主要原因之一，与普通人群相比，癫痫患者猝死的风险增加了 20 倍以上（Ficker 等，1998；Klovgaard 等，2022））。在所有神经系统疾病中，就潜在寿命损失年数而言，它仅次于中风（Thurman et al., 2014））。癫痫监测单位的罕见 SUDEP 病例表明，癫痫发作后呼吸停止（呼吸暂停）先于心搏停止末期和死亡（Bateman 等，2008；Nashef & Brown，1996；Ryvlin 等，2013）。动物模型（Johnston 等，1995）证实了呼吸功能障碍在 SUDEP 中的主要作用。在 Dlouhy 及其同事的人类患者研究中（Dlouhy 等人，2015 年；Harmata 等人，2023 年；Rhone 等人，2020 年）），研究表明，当杏仁核中的一个被称为杏仁核呼吸抑制（AIR）部位的限制部位受到癫痫发作或电刺激的影响时，就会发生呼吸暂停，患者不会感到任何空气饥饿或呼吸暂停。警报（Lacuey 等人，2017；Nobis 等人，2019）。Harmata 等人的后续研究中，2023，电刺激或刺激在 AIR 部位的焦点区域内诱发癫痫发作，诱发呼吸暂停，这种呼吸暂停在刺激或癫痫发作结束后仍持续存在。由于杏仁核中的这个位点会导致呼吸的持续抑制，因此作者将该位点称为 pAIR 位点。因此，AIR 部位被认为是介导癫痫引起的呼吸抑制的大脑区域，这种抑制可以持续几分钟，并可能导致 SUDEP。
迄今为止，AIR 部位和 pAIR 部位的定位和表征是通过对植入电极以进行潜在的癫痫手术治疗的患者进行电刺激来完成的。这造成了严重的限制，因为只有有限的作为电极植入候选者的癫痫患者群体对这些部位的表征做出了贡献。扩展到更多没有杏仁核植入的癫痫患者和非癫痫患者对照需要使用非侵入性方法。鉴于 AIR 和 pAIR 部位位于皮层下深处，TMS 等方法不太适合此目的。由于 TUS 能够以更高的空间分辨率瞄准深层区域，它不仅可以用于靶向杏仁核中的 AIR 位点，还可以用于靶向 SUDEP 下的呼吸网络。TUS 可能需要抑制杏仁核功能来预防呼吸暂停。尽管存在紧迫的研究需求，但我们找不到在癫痫患者或其他人群中进行的研究，报告 TUS 会引起呼吸暂停或刺激呼吸。如果 TUS 不能连续实施，它的效用可能更适合根据癫痫发作相关的呼吸暂停来识别处于极高风险的人，然后使用 TUS 尝试调节 AIR 站点以确认其风险，而不是控制癫痫发作期间的 SUDEP 风险。随后进行神经外科消融的位置，以降低癫痫患者 SUDEP 风险。尽管存在紧迫的研究需求，但我们找不到在癫痫患者或其他人群中进行的研究，报告 TUS 会引起呼吸暂停或刺激呼吸。如果 TUS 不能连续实施，它的效用可能更适合根据癫痫发作相关的呼吸暂停来识别处于极高风险的人，然后使用 TUS 尝试调节 AIR 站点以确认其风险，而不是控制癫痫发作期间的 SUDEP 风险。随后进行神经外科消融的位置，以降低癫痫患者 SUDEP 风险。尽管存在紧迫的研究需求，但我们找不到在癫痫患者或其他人群中进行的研究，报告 TUS 会引起呼吸暂停或刺激呼吸。如果 TUS 不能连续实施，而不是控制癫痫发作期间的 SUDEP 风险，它的实用性可能更适合根据癫痫发作相关的呼吸暂停来识别处于极高风险的人，然后使用 TUS 尝试调节 AIR 站点以确认其随后进行神经外科消融的位置，以降低癫痫患者 SUDEP 风险。它的实用性可能更适合根据癫痫相关的呼吸暂停来识别处于极高风险的人，然后使用 TUS 尝试调节 AIR 部位来确认其位置，以便进行后续的神经外科消融，以降低癫痫患者的 SUDEP 风险。它的实用性可能更适合根据癫痫相关的呼吸暂停来识别处于极高风险的人，然后使用 TUS 尝试调节 AIR 部位来确认其位置，以便进行后续的神经外科消融，以降低癫痫患者 SUDEP 风险。
脑损伤中的中风和神经保护。
人们已经研究了低强度 TUS 在脑损伤后的潜在神经保护作用（Bretsztajn & Gedroyc，2018；Schellinger 等，2015）。短暂应用 TUS 似乎可以提高海马中脑源性神经营养因子 (BDNF) 的密度，表明 TUS 可以增强神经可塑性 ( Tufail et al., 2010 )。此外，TUS 能够提高星形胶质细胞中 BDNF 和血管内皮生长因子 (VEGF) 的表达，同时似乎还可以防止细胞凋亡（Su et al., 2017；Yang et al., 2015）。陈等人。在诱导脑缺血之前对小鼠进行 TUS 治疗，结果发现 BDNF 表达增加，神经功能改善，神经元细胞凋亡减少 ( Chen et al., 2018 )。
在一项随机对照试验中，Wang等人。研究了 TUS 联合认知康复对卒中后认知障碍的影响（Wang et al., 2022）。该研究将60名患者随机分为观察组和对照组，观察组同时接受TUS干预和常规认知康复治疗。与仅接受常规认知康复的对照组相比，观察组在一系列认知测量方面表现出改善。其他作者研究了低强度 TUS 如何影响小鼠复发性中风的结果。吴等人。据报道，继发性中风前持续 TUS 治疗可减轻神经元损伤并增加 BDNF 表达（吴等人，2019）。这类工作表明，TUS 可能是一种潜在的复发性中风预防疗法，假设它可以根据需要持续进行。在另一项研究中，据报道 TUS 可通过促进血管神经发生来增强小鼠中风后的神经功能恢复（Ichijo 等人，2021）。在将 TUS 应用于身体而不是大脑的相关研究中，据报道 TUS 能够通过促进人脐静脉内皮细胞培养物中血管网络的形成来促进血管生成（Imashiro 等人，2021）。花轮等人。介绍 TUS 作为缺血性心脏病的潜在非侵入性治疗方法。他们发现，在慢性心肌缺血的猪模型中，TUS 治疗显着改善了左心室功能并增加了毛细血管密度（Hanawa 等，2014），这凸显了研究需要评估是否可以在大脑中复制类似的效果。
TUS 还被探索作为一种非侵入性血栓切除工具，在急性中风中使用组织纤溶酶原激活剂增强溶栓（Schellinger 等，2015）。对于中风血栓切除术，TUS 可以在有或没有组织纤溶酶原激活剂的情况下分解血小板。Liu等人的一项早期研究表明，中风后立即给予 TUS 可以产生神经保护作用（Liu 等人，2019）。因此，人们有兴趣评估中风后立即开始TUS是否可以有效增强脑血流量，恢复局部循环，挽救缺血半暗带并最大限度地减少脑组织损伤。II期临床试验表明，低强度TUS可以增强组织纤溶酶原激活剂的溶栓功效。然而，TUS 似乎也导致同时接受静脉注射 tPA 治疗的患者脑出血发生率较高（Daffertshofer 等人，2005 年））。另一项在四个中心进行的 II 期临床试验报告称，在患有急性缺血性中风的个体中，TUS 放大了 tPA 诱导的动脉再通，与对照组相比，仅显示出中风康复率升高的非显着趋势。治疗组和对照组之间症状性脑出血的发生率相当（Katsanos et al., 2020；Schellinger et al., 2015）。
高血压和心血管系统的影响。
作为药物难治性高血压患者的一种有前途的无创疗法，Li 及其同事通过在自发性高血压大鼠中使用低强度 TUS 刺激，证明了其降压作用和对器官损伤的保护作用（Li et al., 2023）。该实验涉及每天对大鼠导水管周围灰质腹外侧区进行 20 分钟的 TUS 刺激，持续两个月。他们的结果显示收缩压显着降低，左心室肥厚逆转，心肾功能得到改善。持续的降压作用可能归因于降压神经通路的激活和肾素-血管紧张素系统的抑制。Ji 及其同事探讨了使用低强度 TUS 调节兔子血压的可行性 ( Ji et al., 2020）。该研究使用 TUS 系统刺激兔子的左侧迷走神经，同时记录右侧颈总动脉的血压。测试了不同强度的 TUS，结果显示收缩压和舒张压、平均动脉压和心率都有所下降（Ji et al., 2020）。TUS 强度越高，血压降低越显着。这些动物模型的临床前研究强调了使用 TUS 对高血压进行非侵入性、非药物治疗的可能性，为非侵入性治疗临床高血压开辟了途径。对于该临床应用，TUS 需要抑制中枢自主网络中的交感神经节（例如，头端腹外侧延髓）或增强副交感神经节（例如，内侧前额叶皮层）。梅斯菲尔德和亨德森，2020；鞋匠，2022）。
2‘中等强度 TUS 应用
通过血脑屏障增强药物和免疫治疗。
药物或免疫治疗中的一个重大挑战是药物和载体不易穿过血脑屏障 (BBB) 的有效性有限（Hynynen 等人，2006 年；Mehta 等人，2021 年），这个问题已经在使用β淀粉样蛋白抗体治疗阿尔茨海默病的背景下进行了探索。TUS 能够暂时打开 BBB，促进此类载体从血流进入大脑。全身注射微泡与 TUS 结合可暂时打开 BBB，并在 4-6 小时内恢复 BBB 完整性（Hynynen 等人，2006 年；Mehta 等人，2021 年））。Lipsman 及其同事进行了 I 期安全试验，使用 TUS 安全、可逆地打开 5 名被诊断患有早期至中度阿尔茨海默病的患者的 BBB（Lipsman 等人，2018））。他们在使用 NeuroBlate 系统进行测试期间观察到空化现象时，以大约 50% 的功率实现了可预测的 BBB 打开。超声治疗后，在 T1 加权钆 MR 图像上，目标大脑区域可见明显的矩形增强。这种增强在手术后 24 小时内消失，表明 BBB 成功闭合。与基线相比，中等强度的 TUS 不会导致任何显着的临床或放射学不良事件，三个月随访时认知评分也没有明显下降。重要的是，在手术当天或后续研究期间没有报告严重的不良事件，例如出血、肿胀或神经功能缺损。雷扎伊等人。在一项涉及 6 名 AD 患者的研究中，使用 TUS 来突破 BBB（Rezai 等人，2020）。治疗后对比增强 MRI 扫描显示海马体快速且显着增强，随后消失。在几次 TUS 治疗中，没有观察到不良反应，也没有认知或神经功能下降。Jeong等人的一项研究中。在涉及四名 AD 患者的研究中，海马的中等强度 TUS 没有表现出主动打开血脑屏障的证据，如 T1 动态对比增强 MRI 中观察到的那样 ( Jeong et al., 2021 ; Jeong et al., 2022）。然而，作者发现 TUS 治疗后，额上回和中扣带回的局部脑葡萄糖代谢率 (rCMRglu) 显着增加。TUS 后，患者的认知功能（包括记忆力）指标也出现了轻微改善。尽管BBB开放可能导致神经调节作用，但其在网络水平上的作用与TUS所实现的作用不同（Liu et al., 2023）。
3.用于热消融的高强度超声
帕金森病。
莫泽等引入高强度 MR 引导 TUS 热消融作为帕金森病的潜在治疗选择，利用它来瞄准和消融丘脑和苍白球之间的连接（Moser 等，2013）。他们的方法将患者的统一帕金森病评定量表 (UPDRS) 评分提高了 57%。Magara等人复制了高强度超声的这种治疗作用。2014 年，他们使用 MR 引导的 TUS 对 PD 患者的单侧苍白丘脑束进行热消融，导致术后三个月 UPDRS 评分显着改善 ( Magara et al., 2014 )。
特发性震颤。
经过大型随机临床试验后，导致组织消融的较高强度 TUS 已获得 FDA 批准用于原发性震颤（Choi & Kim，2019；Krishna 等，2018）。丘脑底核的精确 TUS 热消融越来越多地被认为是特定患者深部脑刺激的替代方案（Rohani & Fasano，2017）。MR 引导聚焦超声用于治疗以丘脑 ViM 核为主要目标的特发性震颤 (ET) ( Abe et al., 2020 ; WS Chang et al., 2015 ; Elias et al., 2013 ; Elias et al., 2013) .，2016；利普斯曼等，2013；孟等，2018）。这种非侵入性丘脑切开术技术已证明对原发性震颤患者具有治疗益处，并获得 FDA 批准用于单侧治疗（Elias 等，2016）。据报道，高强度 TUS 热消融的副作用包括头晕、恶心/呕吐、头痛、头骨过热、潮红等早期症状，以及共济失调和感觉异常等晚期症状（Abe 等，2020；WS Chang 等，2020）。，2015；埃利亚斯等人， 2016 ；2013；孟等人，2018）。需要进一步的研究来更好地建立 ET 患者热消融 TUS 方法。
癫痫。
在最近的一份病例报告中，发现 MR 引导的高强度 TUS 对医学上难治性癫痫患者有效，导致 12 个月无癫痫发作（Abe 等人，2020）。有关癫痫患者热消融 TUS 的更广泛综述，请参阅 ( Cornelssen et al., 2023 )。
第二部分。净增强和抑制假设及荟萃分析
在本节中，我们考虑有关 TUS 效应方向性的假设的基本原理（框 3），概述荟萃分析方法并讨论获得的初步结果。最后，我们为 TUS 参数和结果报告建立了爱荷华-纽卡斯尔 (inTUS) 社区资源，以鼓励进一步的假设发展和测试。
净增强和抑制假设。
框 3中总结的假设基于 TUS 文献强调的 TUS 参数，这些参数可能能够使效应偏向增强或抑制。这些假设是根据 NICE 模型（Plaksin 等人，2016 年；Plaksin 等人，2014 年）和 TUS 效应动物模型的临床前研究得出的，据报道，使用兴奋性和抑制性神经元的直接记录可导致更大的兴奋或抑制。NICE 模型假设与净激活或抑制（使用作者的术语）相关的关键参数是目标大脑区域的声波强度（大脑中的 ISSPA）和刺激的连续性（占空比，DC）。NICE模型预测如图4所示浅蓝色线定义了 NICE 建模产生的增强（较高的 DC 和强度）和抑制（较低的 DC 和强度）之间的边界。在这方面，ISPTA 通过超声处理 DC 在数学上整合了 ISSPA，可以被视为 TUS“剂量”。其他感兴趣的参数是超声处理脉冲的长度（超声处理持续时间，SD），较短的 SD（<500 ms）往往会从兴奋性神经元中引发更多的动作电位，较长的 SD（>500 ms）往往会通过更大的抑制作用产生偏向抑制。抑制性神经元的兴奋（Mihran 等人，1990；Tsui 等人，2005））。其他研究表明，脉冲重复频率 (PRF)（超声波脉冲打开/关闭的频率）可能会偏向于更大的净激励或抑制（Kim 等人，2023 年；Yu 等人，2020 年）。
图 4. 相对于 NICE 模型预测的荟萃分析效果。
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(A) 基于表 1中的研究的在线效应荟萃分析，按可能的增强与抑制进行分类。浅蓝色线显示抑制和增强（潜在净激励）之间的 NICE 模型边界。蓝色圆圈是人类研究报告可能的增强，红色圆圈可能的抑制。索引号对应于表 1中编号的研究。(B) 相同的格式和分析方法显示表 2中带星号的“离线”效应研究。索引号对应于表 2中编号的研究。(C) 在线（表1）和离线（表2）的组合图）研究。使用与 AB 中相同的符号和颜色。(D) 可以在多维空间中绘制脉冲重复频率 (PRF) 等其他假设参数，如图所示。
将线上效果与更持久的“线下”效果分开。
在线或离线效果的研究倾向于使用不同的 TUS 参数（比较表 1和表 2）。通过将刺激强度保持在 FDA 指南范围内，可以在较长时间（秒或分钟）内诱导 TUS 刺激的离线效果。因此，对于离线研究，DC 和 ISPTA 值通常保持较低（框 2）。因此，我们在单独的表格（表 1-2）中总结了在线和离线研究，并将这种区别作为荟萃分析的一个因素。
概括
考虑到样本量的限制，这些回顾性荟萃分析结果是暂定的，结果可能会稳定或发生变化。荟萃分析和资源的结合是公开的，以进一步支持和鼓励 TUS 研究界使用当前或更扩展的（例如数据驱动、多变量）方法更系统地报告 TUS 参数和研究结果。此外，我们鼓励 TUS 研究界尽可能探索完整的参数空间。
图 2. 用于人类神经调节的低强度经颅超声刺激。
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(A、B、C) 使用 k 计划软件 (BrainBox, Inc.) 对人类运动皮层进行焦点 TUS 定位示例 (D) TUS 模拟软件使用一组输入参数（例如，脉冲持续时间、PD、超声处理持续时间、脉冲重复频率、PRF、换能器属性和基频 (FF)、水中强度 (ISSPA)，使用参与者的 MRI 和 CT 扫描（如果可用）或模板人脑来模拟和计算目标大脑区域的近似 TUS 强度CT模拟软件还将生成用于报告的完整的最小参数集。
框 2. TUS 参数的建议。
目前，尚无既定且普遍认可的 TUS 安全应用指南。尽管如此，FDA 仍存在超声诊断指南，因此大部分 TUS 文献已考虑到这些限制。上表对这些进行了总结，有关这些参数的说明，请参阅框 1 。国际经颅超声刺激安全与标准 (iTRUSST) 联盟最近根据美国食品和药物管理局 (FDA)、英国医学超声学会 (BMUS) 和美国超声学会等监管机构的现有超声诊断指南制定了建议。医学超声 (AIUM)。简而言之，MI 应低于 1.9，软组织温升应低于 2 摄氏度（https://arxiv.org/abs/2311.05359）。重要的是，这些建议应与个体化模拟同时考虑，以进一步降低不良生物效应的风险。
| FDA 对超声诊断的限制 | |
|---|---|
| ISPPA | ≤190瓦/平方厘米 |
| ISPTA | ≤720毫瓦/平方厘米 |
| MI | ≤1.9 |
| TI | < 6 |
框 3. 净增强与抑制假设。
总结了关于 TUS 参数如何使净增强或抑制产生偏差的假设。
TUS 假设的方向性
| 强度（Isspa 大脑） | 超声处理 持续时间 (SD) | 占空比（直流） | 脉冲重复 频率 (PRF) | |
|---|---|---|---|---|
| 增强加权 | 更高强度 | <500毫秒 | > 30% | > 300赫兹 |
| 抑制加权 | 较低的强度 | >500 毫秒 | < 30% | <300赫兹 |
亮点：
人类 TUS 研究增强或抑制神经功能的系统评价
关于使用 TUS 偏向增强或抑制的一组整理假设
荟萃分析结果确定了可能影响效应方向性的参数
建立 TUS 资源，用于系统报告 TUS 参数和结果
