代谢综合征与肾结石

肾结石与代谢综合征

         ——肾结石的医疗管理是否应该包括代谢综合征的治疗？

摘要：本文对代谢综合征与肾结石的关系进行综述，并对同时患有两种疾病病人的临床意义进行相关分析。在美国，代谢综合征影响大约25%成人的健康，导致发生糖尿病的风险增加五倍，心血管疾病风险增加两倍，以及导致总死亡率的增加。之所以称之为综合征，是因为它包括一系列临床特性，如腹部肥胖症状、高血压、血脂异常（高甘油三酯与低高密度脂蛋白）和高血糖。代谢综合征使肾结石发生的风险增加30%，如在高尿酸血症、高尿酸尿、低尿PH和尿量减少的环境中尿酸结石发生率增加。最新AUA和EAU指南均推荐对肾结石病人行病因学研究，但是没有将代谢综合征的治疗目标列为结石病管理的一部分。减重和运动作为代谢综合征的主要生活方式疗法，能够改善腹部肥胖和胰岛素抵抗，并且可以减少心血管事件的发生以及抑制糖尿病的发展。这些措施可以作为代谢综合征相关性肾结石的辅助治疗。虽然最终治疗方案需要进一步研究，但是对于泌尿外科医生来说重视代谢综合征的治疗是合理正确的，它可以作为MDT的一部分，为患有两种疾病的人群提供生活方式上的改善。这些推荐措施应该作为目前公认的肾结石治疗方案的补充。

代谢综合征作为一个日益增长的医疗问题，影响着超过22%的美国成人。其导致发生糖尿病的风险增加五倍，心血管疾病风险增加两倍。临床上，代谢综合征是一种机体紊乱，诊断需包括以下标准的至少三种：向心性肥胖（腹围：男性>102cm，女性>88cm），高密度脂蛋白胆固醇降低（男性：<40mg/dL，女性：<50mg/dL），高甘油三酯（>150 mg/dL），高血压（>130/85mmhg）和空腹血糖升高（>100 mg/dL）。代谢综合征的发生发展可能是由于一系列复杂基因学改变、表型内脏脂肪堆积（向心性肥胖）、胰岛素抵抗和久坐行为导致的。代谢综合征除了有心血管代谢风险之外，还可以引起很多远期并发症，包括非酒精性脂肪肝、多囊卵巢综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停、性腺机能减退、脂肪代谢障碍、微血管病变和慢性肾病。它还有一个不常被提及的泌尿系并发症，那就是肾结石。

肾结石依然是威胁人类健康的主要疾病，并导致大量医疗保健支出。若诊断包括代谢综合征三种的病人，其肾结石发生率是没有代谢综合征病人的两倍，若有五种代谢综合征诊断标准的病人，其结石的发生率则是三倍。这个趋势是在一个包含30448个日本尿路结石病人的大规模全国性研究中发现的，该研究证明代谢综合征与高钙尿、高尿酸尿、高草酸尿和低枸橼酸尿症显著相关。另外，有肾结石病史的病人更易有心血管疾病、早期动脉粥样硬化和心血管事件相关的多重危险因素。肾结石是否与肥胖、高血压、糖耐量异常/糖尿病或者胰岛素抵抗等代谢综合征明确相关，目前还不能明确。最新AUA指南建议肾结石的医疗综合管理需要进一步研究运动和减重，但是并没有明确推荐这方面生活方式的改变。

肾结石的危险因素

肥胖

在美国，肾结石的发病率是8.8%，每11个人就有1人患病，并且发病率还在增长。糖尿病、肥胖、高血压和代谢综合征是相互关联的临床问题，而且它们每一个单独都与肾结石的发生相关。近些年，肥胖成了肾结石发病率逐渐增高的主要原因。肥胖似乎可以解释肾结石在男性中的发病优势的改变，因为在肥胖女性中肾结石发病率逐渐增高。Nowfar和其同事实施了一个包含181,092,957住院病人的队列研究，该研究发现肥胖和肾结石发病率同时升高，支持了肥胖与肾结石发生的相关性。作者们分析了国际疾病分类第九版，肾结石或输尿管结石和肥胖的诊断编码。他们证明过去5年肥胖和肾结石发病率共同显著升高。其他研究发现，从2000到2010年，十年间肥胖比例由30.5%增加到35.7%。Nowfar和其同事认为与肥胖男性相比，肥胖女性结石患病率更高。虽然该研究发现了二者之间的相关性，但是并不能证明肥胖可以直接导致肾结石。

腹部脂肪堆积（腹部肥胖，腹围：男性>102cm，女性>88cm）是代谢综合征的一个常见诊断标准。Fujimura等利用CT检查测量372个肾结石病人的内脏脂肪，选择另外372个年龄相匹配的人作为对照组。他们发现内脏脂肪堆积与肾结石显著相关。将年龄分为三组（<40y，41-60y，>60y）研究，发现在所有年龄组二者均显著相关，更加证明了这种关联。Zhou等回顾性分析了269例行经皮肾镜碎石术病人数据，发现内脏脂肪面积与尿酸结石的相关性优于BMI。利用逻辑回归分析，他们证明尿酸结石病人的平均内脏脂肪面积明显升高。而且发现高血压是尿酸结石的独立危险因子，结石病人发生冠脉病变的概率是非结石病人的三倍。尽管从这些数据中不能发现内脏脂肪堆积和高血压与尿酸结石形成之间的特别联系，但是可以引起学者们对此的关注。

糖尿病

糖尿病和尿路结石相互作用；Lieske等报道2型糖尿病病人患尿路结石的风险增加，尿路结石病人的2型糖尿病发病率也增高。Daudon等的研究分析了2464个肾结石病人，其中2型糖尿病272人，无糖尿病2192人。他们证明糖尿病病人有更高的肾结石发生率。而且发现血糖控制不佳更易发生尿路结石，2型糖尿病病人尿酸结石发病率较高。2型糖尿病是尿酸结石发生的高危因素。代谢综合征和糖尿病与尿酸结石的关系与胰岛素抵抗相关，其原理是代谢紊乱导致肾脏产氨作用障碍，引起低尿PH，从而促进尿酸结石形成。

高血压病

从流行病学研究可以发现，高血压与肾结石发病率增加相关。Kohjimoto等证明了高血压病与复发或多发结石的相关性。尽管两者之间具体联系还不十分清楚，但二者的作用似乎是相互的；肾结石病人高血压发病率较高，反之高血压病人肾结石形成的比例也较高。

血脂异常

在一项全国性的大型调查中，Kohjimoto等发现血脂异常与复发或多发结石较高的发病率相关。虽然他们将血脂异常定义的较宽泛些，在分析了所有代谢指标后，发现只有血脂异常与成石因素有关，包括高钙尿、高尿酸尿、高草酸尿和低枸橼酸尿。血脂异常导致胰岛素抵抗、炎症反应和氧化应激等增加，它们可能促进了肾结石的发生。

Torricelli等回顾性分析了2442个肾结石病人，并且测量了24小时尿液参数和脂质构成。他们发现脂质成分浓度与尿液改变相关，高总胆固醇预示着高尿钾和高尿钙，反之，低HDL或者高甘油三酯水平与尿钠、尿草酸和尿酸升高以及低尿PH相关。此外，高总胆固醇或甘油三酯水平与尿酸结石形成显著相关。Cho等研究了712个韩国肾结石病人，发现代谢综合征病人的血尿酸显著升高、尿PH降低和尿酸结石的发病率升高。在这一人群中，甘油三酯升高和HDL降低与尿酸结石的发病率增加相关。 然而，在矫正了年龄和性别因素后只有甘油三酯水平升高与尿酸结石的相关性仍有统计学意义。虽然证据有限，但是血脂异常与尿液成分改变呈现出明确的相关性，更易形成尿酸结石。

尿液成分和PH

肥胖、糖尿病或者代谢综合征病人的尿液成分改变是否能预测肾结石，目前不得而知。一项纳入2176个结石病人和1097个非结石病人的项目研究了BMI和尿成石因子之间的关系，他们发现高BMI病人尿草酸、尿酸、尿钠和磷排泄量高于低BMI病人，BMI与尿PH呈负相关。他们还得出结论：BMI与尿钙排泄呈正相关，可能因为动物蛋白和钠消耗的不同。他们认为，肥胖病人肾结石发病率增高主要由尿酸结石贡献。Desai等在一个回顾性研究中也有类似发现（如前述）。

Desai等发现BMI升高使一水草酸钙、二水草酸钙、磷酸钙和尿酸结石发生风险增加。关于2型糖尿病病人肾结石和尿液成分之间关系的研究结果与肥胖的研究结果相似。Eisner等回顾性分析了462个有肾结石病史的病人，发现与无2型糖尿病病人相比，2型糖尿病病人有显著升高的草酸尿和低尿PH。在一个对2型糖尿病病人进行的小规模研究中，Cameron等证明尿PH和体重成反比。他们得出结论，2型糖尿病病人患肾结石的罪魁祸首是低尿PH。Maalouf等利用横断面研究来进一步调查代谢综合征的相关观察指标，纳入144个结石病人，其中44人患有代谢综合征。作者们发现，代谢综合征患者的尿PH值显著低于非代谢综合征患者；持续的酸性尿液是尿酸结石形成的重要使动因素。他们得出结论：低尿PH是代谢综合征的一个特征，其与胰岛素抵抗的程度相关。作者们还进一步揭示了24小时尿PH与代谢综合征各项指标呈显著负相关，同样与胰岛素抵抗的程度相关。

作用机制

代谢综合征可能导致尿PH降低的机制包括可滴定酸增加和产氨、产枸橼酸作用的减弱，导致较高的氢离子浓聚，从而引起尿酸性增加。一些研究认为体重增加的病人尿PH较低，这些作者提出肾脏的胰岛素抵抗引起尿液的过度酸化，进而尿液PH降低。他们还发现尿PH与肾结石病人体重呈负相关，尿酸结石发生率增加与低尿PH相关。学者们还提出，尿酸结石是胰岛素抵抗的产物，建议人们进一步研究2型糖尿病和代谢综合征。

高尿酸血症源自于尿酸产生增加和/或排泄减少；根据其是先天性还是获得性，将高尿酸血症分为原发性和继发性。动物蛋白摄入增加可能会导致尿液酸化，是因为含硫酸性氨基酸的高摄入和高排泄引起尿PH降低。而且，大量动物蛋白饮食导致伴随的嘌呤摄入增加，促进了高尿酸血症的发生。尿酸作为一种弱酸，在中性或碱性环境中比在酸性环境中更易溶解，因此当尿液PH降低，尿液中尿酸溶解度随之降低，进而形成结晶的可能性增加，在过饱和溶液中更易发生。Coe等报道，在37℃ PH 5.35的环境中，健康个体只有三分之一的常见尿酸盐是可溶的，这是尿酸结晶沉积和结石形成的前提。他们与其他学者观点一致，即氨排泄减少导致的低尿PH胰岛素抵抗的产物。

草酸常常在含钙结石中与钙离子结合形成化合物，它是另一个成石物质，其导致的高草酸尿症是常见的肾结石危险因素。肥胖、代谢综合征和2型糖尿病病人更容易出现高草酸尿症和低尿PH。这些因素如果再加上脱水的作用可能促进肾结石形成。

干预措施

对于高血压、肥胖、糖尿病和代谢综合征（所有胰岛素抵抗状态）来说，目前还不清楚是否有特别的干预措施能降低肾结石特别是尿酸结石的发生风险，但是从目前的基础研究结果来看似乎是可行的。Sasaki等利用大鼠模型研究限制热能摄入和（或）运动对于尿路结石形成的影响。该研究结果显示，减重干预通过提高尿液PH和增加尿液柠檬酸盐排泄，降低了尿酸结石和草酸钙结石的发生风险。该研究虽然是在大鼠模型进行，但是第一次提供了理论证据，表明减重和（或）运动干预可能会降低肾结石发生率。虽然该结果不能直接类推至人类，但这是一个有趣的发现值得进一步深入研究。

随着肥胖发生率的不断增加，肥胖症治疗手术也明显增多，这些手术使得减肥病人明显减少；然而众所周知，由于造成吸收障碍，非解剖性手术（空回肠旁路手术）和肾结石之间存在因果关系。最近的研究证明解剖性或者限制性手术的应用不断增加，其可以获得相似的减重效果，且无需建立肠道吸收障碍状态。有研究回顾性分析了332个减重手术（胃折叠术和袖状减容术）后肾结石发病情况，发现术后结石发生率降低。遗憾的是，Chen和其他作者们未进行术前术后的比较。对于减重干预来说，防止结石复发最重要的是要了解干预前、干预过程中和干预后的结石发生风险。

讨论

    肾结石泌尿外科管理促进了健康生活方式的改变，降低了疾病复发的风险。疾病快速康复和识别任何全身易感因素都是重要的目标。AUA指南来自于医疗研究署和高质量的系统评价，题目是“成人复发性肾结石：预防性医疗策略效果比较”。很遗憾，由于急性肾结石事件相对少见，使得预防和治疗措施的研究变得较困难，高质量的形成指南的证据也很有限。尽管获益程度没有与药物治疗进行比较，但是学者们认为节食和生活方式改变是减少肾结石形成的有效方法。鉴于此，在大多数临床情况中，饮食和药物治疗都应该被推荐。

对于尿酸结石，治疗目标已经转向减少和（或）逆转一些易导致结石形成的环境，包括低尿PH、高尿酸尿和尿量较少。治疗方法包括增加尿量和口服枸橼酸钾（30-60mEq每天）提高尿PH到6.0-6.5，另外在尿PH>6.0或顽固性结石的病人中可加用别嘌醇或非布索坦。这也可能对草酸钙肾结石患者有益，因为尿酸晶体可以用作与草酸钙晶体异质成核的催化剂。表2中总结了其他药理学建议。尽管AUA指南根据结石类型和代谢紊乱提出饮食建议，但它们未将减肥或运动当做复发性肾结石可能的预防和治疗策略。

肥胖、高血压、糖尿病和代谢综合征等所有胰岛素抵抗的发病率和患病率大幅上升，似乎与肾结石的发病率增加有关。高尿酸血症、高尿酸尿和低尿pH，部分是由胰岛素抵抗和大量摄取以动物蛋白和含嘌呤化合物为形式的有机酸所致，似乎促成了这些不良的趋势。

治疗肾结石的费用预估从每年的38亿美元增加到超过100亿美元。据估计，至2030年，每年的费用可能会增加到150亿美元以上。肾结石预估成本的增加不断加剧，其中一部分原因是肥胖和糖尿病患病率的逐渐增加以及通货膨胀和医疗服务总成本的经济因素。Turney和Reynard提供了关于这些趋势的有力论据，并讨论继续关注预防肾结石的重要性，而不是单一治疗的方法。

与代谢综合征和糖尿病相关的肾结石的管理类似于肾结石的一般管理。减肥和运动都与胰岛素抵抗的减少有关。无论是对生活方式改变的积极方法的建议，还是通过限制热量摄入、增加热量消耗以达到有效的减重效果，都可以减少肾结石的发病率并且能够促进建立更有效的治疗方法。然而，这些建议与减少代谢综合征和糖尿病的心脏代谢并发症有关，并且很可能与促进肾结石生成的有利作用有关。最近有人建议，应鼓励代谢综合征患者进行节食和运动，以防止肾结石的发生。对于泌尿科医师来说，在肾结石治疗的同时，甚至在有关肾结石并发症的特殊影响被认识之前，强调这些治疗性生活方式的改变似乎是恰当的，甚至应该是强制性的。虽然是共识，但是我们仍同意多学科综合治疗团队的方法，包括泌尿外科医师、肾病学家、初级保健提供者和营养师，如Monga和他的同事们在治疗代谢综合征和肾结石的病人时所建议的。我们同意Daudon及其同事的建议，即每当尿酸肾结石患者出现时，就调查2型糖尿病和代谢综合征的成分，即使这种方法缺乏来自随机、对照、确定性研究的有力指导。

结论

代谢综合征患者的肾结石风险增加，包括由低尿pH、高尿酸尿和低尿量引起的尿酸肾结石的患病率升高。减肥和运动是代谢综合征的主要生活方式治疗，可以对抗腹部肥胖和由此产生的胰岛素抵抗，胰岛素抵抗似乎在低尿pH和尿酸沉淀的发生机制中起重要作用。这些措施还可以减少心血管事件和糖尿病的发展。通过减肥和运动改善生活方式的建议，将有可能为肾结石合并代谢综合征患者提供有益的辅助治疗。虽然明确的治疗建议必须等待进一步的研究，但是在多学科团队工作中，肾结石和代谢综合征的患者在进行现阶段经验性治疗的同时，为其提供这些重要的生活方式的改变意见对于泌尿外科医师来说这似乎是合理的和无可非议的。