声流体和微泡动力学在治疗应用和药物输送中的作用

健康 2024-11-20 11:22 江苏

Kaykanat SI, Uguz AK. The role of acoustofluidics and microbubble dynamics for therapeutic applications and drug delivery. Biomicrofluidics. 2023 Apr 10;17(2):021502. doi: 10.1063/5.0130769. PMID: 37153864; PMCID: PMC10162024.

探讨了纳米载体在药物递送中的应用，旨在降低传统治疗的毒性。生物屏障对药物靶向构成挑战，但多种策略和纳米颗粒设计有助于克服。超声联合微泡是一种安全、非侵入性的药物靶向新方法，通过增加内皮细胞通透性促进药物吸收。这种方法减少了药物剂量和副作用。综述还讨论了生物屏障、靶向类型、声学驱动微泡的关键特征及其在生物医学中的应用，包括微气泡模型的历史发展和未来方向。

一、简介

超声波的使用始于 20 世纪 30 年代。它目前用于诊断成像和治疗方式以诱导各种生物效应。超声治疗的早期应用是组织加热和消融梅尼埃病的前庭感觉器官。此外，临床研究表明，微泡存在下的聚焦超声波还可以通过打开血脑屏障来治疗帕金森病。到了 20 世纪 70 年代，超声治疗在物理治疗方面已经得到了很好的应用。治疗性超声的研究仍在继续，并在神经外科和药物输送中得到更复杂的应用，例如，癌症治疗。在传统的药物输送方法中，因为只有注射药物剂量的一小部分（0.001 $%$ –0.01 $%$ ）到达目标部位，药物积聚在健康组织中。20-22因此，需要新的策略来获得更高的治疗效果。载药纳米颗粒显示出靶向药物输送的巨大潜力。尽管具有这些有希望的特征，但由于生物屏障，例如致密的细胞外基质、异质EPR效应（增强的渗透性和保留）以及肿瘤中的高间质液压力，纳米颗粒的治疗效果受到限制。最近，超声波驱动的微泡已成为药物输送应用的候选者。在声场的作用下，微泡在高压和低压下分别压缩和膨胀。振荡的微泡在血管壁上形成机械应力，从而增加血管通透性。细胞膜孔的打开，也称为声孔作用，增加血管通透性。因此，通过细胞外基质的外渗和渗透得到改善。随后，纳米颗粒和药物在肿瘤组织中的分布和积累得到增强。22,24

由于高声压以及气泡与气泡以及气泡与血管的相互作用，研究声场下气泡动力学的模型是高度非线性的。近年来，人们提出了复杂的模型来理解体外和体内微泡实验。可用的涂层气泡模型源自瑞利-普莱塞特 (RP) 方程，该方程描述了不可压缩且无界流体中的气泡。尽管 RP 方程可以预测大多数情况下的现象，但由于不可压缩性假设，声辐射的阻尼被忽略。气泡缺乏稳定性并很快溶解在血液中。因此，微泡通常被封装在外壳中，外壳通常由脂质、聚合物或蛋白质制成。人们开发了各种模型来描述封装微泡的动力学。

本文旨在介绍超声治疗的应用，并讨论超声治疗的现状和未来可能的方向。第二部分回顾了药物和超声驱动的微泡面临的生物屏障、不同的纳米载体类型和药物靶向策略。接下来，第二节。III描述超声和声空化的特性、生物物理效应和应用。第四部分显示了从基本模型开始到复杂气泡模型结束的模型。最后，第二节。V讨论了临床应用和数学模型的挑战和方面。

二.用于药物输送的治疗性纳米载体

疾病治疗中的靶向治疗旨在将适量的治疗剂输送到身体的受影响区域。靶向治疗的一种方法是设计和制造安全有效的治疗性纳米载体。纳米载体的形状、类型和尺寸对于实现高载药能力、向靶细胞输送精确量的药物、提高治疗性能和降低毒性至关重要。在靶向治疗中，由于纳米载体在血液中的生物分布差以及药物缺乏选择性，主要障碍是将治疗药物递送至目标区域。^27,28

在设计新的基于纳米颗粒的药物递送系统时，了解生物屏障及其对药物递送的影响至关重要。为此目的，秒。II A描述了生物屏障。然后，回顾了治疗应用中使用的纳米载体类型（第II B节）和纳米载体的不同靶向策略（第II C节）。生物屏障、纳米载体类型和靶向类型的详细信息可以在参考文献中找到。^29-35。

A. 生物屏障

如图1所示，生物屏障对纳米载体有效地将药物输送到靶位点提出了挑战。当治疗性纳米载体加载到血管中时，它们首先面对血管内屏障，即单核吞噬细胞系统。血液含有称为调理素的细胞外蛋白质，形成血管内屏障。当纳米颗粒进入血液时，这些蛋白质迅速结合到纳米颗粒的表面。^29,31调理素使纳米载体对巨噬细胞更可见，巨噬细胞在纳米载体到达肿瘤组织之前识别并去除它们。这种生物过程称为调理作用，它会降低治疗效果。

一旦纳米载体通过血管内屏障，它们就会面对内皮屏障，内皮屏障是穿过血管内壁的半渗透细胞层。它可以防止纳米载体外渗到目标位点。例如，血流和大脑之间的内皮层由于内皮细胞的高密度和细胞之间的紧密连接而受到高度限制，以防止外渗。

实体瘤包括肿瘤细胞、基质、细胞外基质（ECM）、脉管系统和免疫细胞。穿过内皮屏障后，纳米载体穿过 ECM（称为细胞外屏障）。ECM由胶原网络、糖胺聚糖、微原纤维弹性蛋白和蛋白聚糖组成，形成交联的凝胶状粘性结构。细胞外空间或间质的粘性性质限制了流体流动和纳米载体从血液向靶细胞的扩散。肿瘤微环境中的 ECM 脉管系统功能较差，导致间质压力较高。对于多种肿瘤类型，测量的间质压力在 10 至 40 mmHg 之间。高间隙压是药物输送的重要障碍，特别是对于主要通过对流输送的大分子药物。最后，纳米载体进入细胞，将药物释放到细胞膜内；因此，细胞屏障开始形成。纳米颗粒不能简单地通过扩散进入细胞。相反，它们通过内吞过程内化，包括吞噬作用、胞饮作用或内吞作用。纳米载体的尺寸、形状和电荷会影响内化过程。

B. 纳米载体的类型

药物输送系统临床应用的主要挑战是克服生物屏障。为此，建议使用不同类型的纳米载体。在表I中，给出了不同纳米颗粒类型的不同应用，这些应用最近得到了美国食品和药物管理局（FDA）的批准。在本节中，我们将回顾这些纳米载体的类型。^41–48如图 2所示，最广泛使用的药物载体是聚合物、无机和脂质纳米载体。

表一

最近 FDA 批准的纳米药物。

类型	药品	应用	首次批准日期
脂质基	昂帕特罗	运甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性	2018年
聚合物基	阿迪诺瓦特	血友病	2015年
无机	注射器	缺铁性贫血	2013年

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第一组聚合物纳米载体可以由天然或合成材料、单体或预制聚合物合成。聚合物纳米粒子的主要类别是聚合物囊泡、树枝状聚合物和纳米球。聚合物囊泡是形成纳米载体双层的两亲性嵌段共聚物。郑等人首次表明，接枝聚（磷腈）可以构建成聚合物囊泡这是一种用于递送水溶性抗癌药物的新载体。雪伊等人展示了pH响应性聚合物囊泡在递送癌症疫苗中的应用。树枝状聚合物是聚合物纳米载体的另一个例子是高度支化的纳米尺寸对称分子。尼加姆和巴哈杜尔研究了阳离子和生物相容性肽树枝状聚合物的制造和表征，其稳定和功能化磁铁矿纳米颗粒以治疗癌症。他们获得了负载 DOX 的树枝状纳米颗粒在低 pH 条件下 48 小时内的二甲氧基安非他明 (DOX) 释放曲线。他们的结果显示累积药物释放量约为 70 $%$ 对于肽树枝状聚合物和10 $%$ 15小时后为聚(酰胺基胺)树枝状聚合物。阿姆雷迪等人研究了抗癌药物治疗肺癌的效果。他们用靶向配体对树枝状聚合物进行功能化，以被各种表面受体（例如叶酸受体α）识别。结果表明，需要专门设计的药物递送系统来封装不同的药物，例如小干扰RNA（siRNA）和化疗的组合，以实现靶向药物递送。聚合物纳米载体的另一个例子，纳米球，是球形聚合物基质。药物溶解并封装在聚合物基质中。冯等人研究了负载紫杉醇的纳米球，该纳米球是使用聚（d，l-乳酸）和聚（d，l-乳酸-乙醇酸）（PLGA）聚合物制备的。

第二组包括由金属基材料合成的无机纳米颗粒，例如二氧化硅、量子点、金、和铁。^59,60纳米颗粒被局部注射。外部场，例如磁场，可用于操纵纳米颗粒。介孔二氧化硅纳米颗粒（MSN）由于具有更高的内在稳定性和生物相容性，在靶向药物递送中是一种很有前途的纳米载体。陈等人³研究了锌掺杂的 MSN 作为可调节的可生物降解的纳米载体，可以在内化后将治疗性锌离子传递到肿瘤细胞内。此外，MSN 可以合并到微球中，以增加由于表面上的 Si-OH 基团而导致的比表面积、生物相容性和功能化。⁶⁴无机纳米颗粒的另一个例子是量子点，它是人工制备的半导体原子簇。量子点 (QD) 由德州仪器公司 (Texas Instruments, Inc.) 在 20 世纪 80 年代创建⁶⁵，并已用于各种应用，例如癌症诊断和治疗。⁶⁶量子点可以涂有亲水性配体，例如硫醇、硫羟酸和硫醇硅氧烷酸，⁶⁷或单硫醇配体，包括 3-巯基丙酸，以提高 QD 的水溶性和生物相容性。⁶⁸对灵长类动物中氯仿分散的磷脂胶束 QD 的研究表明，三个月后，通过电感耦合质谱法在脾、肝和肾中观察到高水平的 QD。然而，与石墨烯纳米粒子相比，石墨烯QD毒性更小、疏水性更强、更稳定。⁶⁹金纳米粒子由于其稳定性、功能化、低毒性且易于检测，也是生物医学应用的不错选择。用 800 nm 的连续近红外激光照射金纳米棒。⁷⁰在体内研究了金纳米棒的肿瘤抑制作用。⁷¹用纳米棒治疗的肿瘤在治疗十天后消失。恩格瓦等人。⁷²研究了金纳米粒子辅助放疗联合抗体对胰腺腺癌的疗效。肿瘤质量减少了74%。相比之下，如果使用不含金纳米粒子的抗体，肿瘤缩小率仅为 34%。在众多的药物纳米载体中，磁性氧化铁纳米颗粒（ION）的不同之处在于它们可以实现高载药量。氧化铁用于合成磁性纳米粒子，用于肿瘤细胞的磁性靶向。^73,74多孔铁的大表面 $3$ 氧 $4$ 结构通过表面吸收促进药物的输送。它们的释放由交流/直流场控制。⁷⁵阿尔瓦雷斯等人。⁷⁶研究了一种基于 MSN 的新型磁性纳米系统的设计，该系统将抗生素的触发释放和针对细菌生物膜的磁热疗法结合起来。为此，用介孔二氧化硅修饰氧化铁纳米颗粒。

第三组是基于脂质的纳米载体，通常是球形平台，包括围绕内部水部分的脂质双层。图 2显示了基于脂质的纳米载体：脂质体、脂质纳米颗粒、乳液和胶束。脂质体是具有囊泡壳和水性核心的球形载体。它们含有由合成或天然脂质组成的单个或多个双层膜结构。阿霉素是第一种经美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的纳米药物，采用聚乙二醇化脂质体递送，用于治疗艾滋病患者的卡波西肉瘤。⁷⁷如第 II A节所述，当阿霉素与聚乙二醇化脂质体结合时，可以最大限度地减少调理作用，从而增加纳米载体在血液中的循环时间。⁷⁷ DaunoXome 和 Myocet 是临床使用的脂质体的例子。如果没有 PEG 涂层，DaunoXome 和 Myocet 在血液中的循环时间较短。²⁷ Doxil 是 FDA 批准的另一种脂质体，用于在美国治疗复发性卵巢癌^78,79和乳腺癌。⁷⁹最近，pH 敏感脂质体被设计为纳米载体，以确保非小细胞肺癌 (NSCLC) 的有效药物递送，这是肺癌相关死亡的主要原因。⁸⁰另一种类型的基于脂质的纳米载体是脂质纳米颗粒。它们具有脂质体样结构，广泛用于递送核酸。脂质纳米颗粒与脂质体之间的区别在于脂质纳米颗粒的颗粒核心中的胶束结构。第三组是纳米乳液体系。纳米乳剂可用于制备用于包埋药物的纳米载体。门德斯等人。⁸¹表明，脂质纳米乳剂的注射将纳米载体浓缩在乳腺癌中。因此，纳米乳剂可能成为乳腺癌治疗的一种有前途的药物靶向方法。拉波特等人。^82,83研究了含有抗癌药物的纳米乳剂。乳液在超声波的作用下经历液滴到气泡的转变。乳剂可以选择性地释放药物。更重要的是，气泡增强了肿瘤部位的对比度。然而，由于全氟戊烷的沸点较低，使用它可能具有挑战性。⁸²基于脂质的胶束是该组的另一个例子。Gau等人第一份关于脂质胶束用于癌症治疗的报告。, ⁸⁴他们证明聚（乙二醇）-二酰基脂质胶束在小鼠肿瘤中显示出增强的积累。结果表明，孵育48小时后，胶束保留了95 $%$ 间卟啉，75 $%$ 87、他莫昔芬 $%$ 紫杉醇。因此，与这些胶束结合的药物是高度稳定的。

各种无机纳米粒子（例如金、银、铂、氧化锌、氧化铁和氧化铈）已被成功制备并用于临床研究。基于脂质的纳米载体因其电荷、多种尺寸和表面特性而被广泛用作药物递送载体。⁷²大多数无机纳米颗粒具有良好的生物相容性和稳定性。然而，由于毒性问题，特别是在使用重金属的制剂中，它们的临床应用受到限制。由于这些问题，聚合物纳米颗粒优于无机纳米颗粒。聚合物纳米颗粒可降低系统毒性并具有较高的生物降解性和生物相容性。

C. 瞄准策略

正如第 2 节中提到的。纳米载体在注入体内时面临不同的生物屏障。使用各种策略来克服这些生物屏障，以改善纳米载体在目标区域的积累和保留。目前有三种类型的目标策略。第一个是被动靶向药物输送，称为增强渗透性和保留效应（EPR效应）。第二种是主动靶向药物递送，包括与特定配体缀合的递送系统。第三种是主动触发靶向，将外部场或物理刺激施加到目标区域以增加药物积累（图3）。

药物靶向方法的示意图。(1) 通过增强渗透性和保留（EPR）效应被动靶向纳米载体。(2a) 使用 (2b) 配体修饰的纳米载体主动靶向癌细胞和肿瘤内皮。(3)刺激响应型纳米载体，通过内部或外部触发释放药物。

纳米颗粒通常大于 10 nm，无法穿过连续的内皮细胞穿过健康血管。然而，内皮细胞在不同的病理状态下变得更具渗透性，例如炎症、梗塞和肿瘤的发展。这种现象被称为 EPR 效应。^88–90由于EPR效应，某些尺寸的分子，例如纳米颗粒、脂质体和大分子药物，在肿瘤组织中的积累比在正常组织中更多。这种靶向类型称为被动靶向，其成功与否与纳米载体在血液中的循环时间有关。纳米颗粒的电荷影响纳米颗粒在血液中的稳定性和分布。例如，带正电荷的纳米粒子在血液中更稳定；然而，纳米颗粒从肿瘤血管外渗后，中性纳米颗粒可以更好地在组织中扩散。电荷转换策略旨在响应环境刺激（例如该位点的 pH 值）而转换目标位点处纳米颗粒的电荷。袁等人获得了含有阿霉素的两性离子纳米颗粒，可以延长纳米颗粒在血液中的循环时间。当纳米颗粒外渗到 pH 值约为 6.8 的肿瘤微环境中时，表面的阴离子成分将变为表面正电荷。此外，纳米粒子的形状和涂层材料影响被动靶向的有效性。细胞吸收最好的是棒状体，其次是球体、圆柱体和立方体。 Parveen 和 Sahoo确定用泊洛沙姆 188 涂覆 PLGA 纳米颗粒显示巨噬细胞减少。

第二种方法是主动靶向，是通过纳米颗粒表面的缀合配体来实现的。主动靶向机制依赖于纳米颗粒的配体与细胞表面受体或肿瘤细胞表面抗原之间的相互作用。载药纳米载体的主动靶向通过使纳米颗粒对靶位点更具特异性，克服了被动靶向的缺点。因此，与被动靶向相比，主动靶向会导致肿瘤细胞中药物积累增加，从而减少化疗的副作用。渡边等人研究了叶酸聚合物包被的脂质体用于靶向递送阿霉素。他们的结果表明，与脂质体结合的负载阿霉素的叶酸表现出两倍高的细胞毒性。拉纳等人已开发 $F e 3 O 4$ 磁性纳米粒子与叶酸结合以递送阿霉素。他们发现肿瘤细胞中药物的积累增加了约三倍。转铁蛋白是配体的另一个例子，它是一种血浆糖蛋白。Sahoo 和 Labhasetwar ¹⁰²证明转铁蛋白配体缀合的聚乳酸-乙交酯纳米颗粒可增强乳腺癌细胞的功效。杨等人展示了用于药物（PTX）递送的雌酮修饰的乙二醇壳聚糖纳米颗粒的合成。负载 PTX 的壳聚糖纳米粒子表现出更高的药物 (PTX) 积累 (81.4 $%$ ）比纯药物 PTX（48.8 $%$ ）在小鼠乳腺癌细胞中。最近，Cadinoiu等人研究了带有适体配体的脂质体的制备来治疗基底细胞癌。肝细胞癌细胞中生物素受体的过度表达比正常肝细胞高约 40 倍。

药物靶向策略的最终方法是主动触发。触发因素是内部的，例如不同微环境下 pH 值的变化，或外部的，例如温度、超声波、磁场和紫外线/近红外线辐射。纳米载体可以设计为响应这些刺激并在精确位置实现增强的药物释放。众所周知，肿瘤微环境与正常组织有很大不同，例如某些酶的表达水平不同，其酸性环境和pH值不同。肿瘤组织的pH值低于血液和正常组织（7.4），酸性细胞环境的pH值更低，例如溶酶体为4.5-5.0，内体为5.5-6.0。¹¹¹从小肠 (pH 5.5–6.8) 到结肠 (pH 6.4–7.0) 和胃 (pH 1.5–3.5)，各个部分的 pH 值变化范围很大。¹¹²因此，pH 敏感纳米载体可用于触发靶向。张等人体外研究通过肿瘤和健康组织之间的 pH 值差异，可以增加胶束中阿霉素的释放。使用浸没在烧杯中的 40 ml 磷酸盐缓冲盐水溶液（pH 5.0、6.5 或 7.4）中的透析袋来研究阿霉素从胶束中的释放。使用紫外分光光度法分析药物浓度。结果表明，当环境pH值从7.4变为5.0时，药物释放速率显着加快。赵等人表明，胶束通过叶酸介导的癌症靶向和pH触发的细胞内药物递送表现出优异的抗肿瘤功效。载药量为20：80（20 $%$ $𝛽$ 研究了混合胶束中的氨基酯）、50:50 和 80:20 混合胶束和纯胶束。与纯胶束相比，20:80 混合胶束在 pH 7.4 时显示出药物释放减少。药物释放也可以通过肿瘤环境温度的升高来控制。刺激可以是外在的或内在的，其提供高热。局部施加热、超声波或光是外部刺激的例子。肿瘤环境周围的固有温度升高控制药物从热响应载体的释放。纳米载体在温度较高的位置释放药物，例如， $41 ° C$ 肿瘤细胞处的温度高于周围的体温 $37 ° C$ 。热敏脂质体是热药物递送应用的最新例子。刘等人开发了基于金纳米棒和掺锰磁性工程氧化铁纳米粒子的脂质体，用于有效的光热疗法和磁共振成像。脂质体在生理温度下稳定，并在激光照射下释放药物。更重要的是，在接受激光治疗的小鼠中没有观察到对正常组织的明显形态损伤。

超声波是控制药物释放的另一种外在刺激。它在血管壁上产生暂时或永久的孔，从而增强治疗药物的血管外输送。在超声波的早期应用中，声强度高达3000 W/cm $2$ 被使用。较低的超声强度（0.2 至数 W/cm $2$ ）产生轻微的温度升高（ $41 °$ – $45 ° C$ ）并增加化疗的细胞毒性。

外部磁场也用于引导药物载体。磁性载体纳米颗粒系统包括核壳结构。核心由磁铁矿组成（ $F e 3 O 4$ ）或磁赤铁矿（ $F e 2 O 3$ ），而壳由聚合物、脂质或介孔二氧化硅组成。维德等人。^125,126研究了基于精细磁性纳米颗粒和微粒的基因和药物递送系统。在多项动物研究中，阿霉素与磁性颗粒偶联并靶向肉瘤肿瘤。在各种动物研究中，肿瘤大小有所减小，包括小型动物，如兔子和大鼠，^127,128和大型动物，如猪。¹²⁹目标深度延伸至约 10 厘米。阿列克谢等人。¹³⁰使用高效液相色谱（HPLC）量化了磁性靶向载体在兔子体内的分布。结果表明，用更少的化疗剂量即可完全缩小肿瘤（20 $%$ 和 50 $%$ 常规全身剂量 10 mg/m $2$ ）的实现没有不利影响。

在前面提到的其他外部领域中，光由于其易于使用和非侵入性的性质，是一种有前途的治疗应用工具。因此，光广泛应用于靶向药物递送系统，用于全身递送治疗化合物。有关光触发药物输送的详细文献综述，读者可以参考参考文献。¹³¹和¹³²。表II显示了不同触发靶向方法的优点和缺点。

表二。

不同刺激的优点和缺点。

刺激	优点	缺点
pH 值^{107,133–135}	纳米颗粒的积累增加	药物在到达目标部位之前释放
酶^133,134	EPR效应增强	药物在到达目标部位之前释放
热度¹³⁵	纳米载体的积累增加	外部加热可能会造成损坏。深层组织穿透需要一个来源，而不是内在加热
磁场^105,133	纳米载体在目标位点被浓缩和操纵	需要复杂的设备设置
超声波^107,133	刺激是非侵入性的。通过组织暴露很容易	高强度和长时间暴露可能会损伤组织
光^107,133	该刺激是非侵入性的、廉价且易于使用	组织渗透力差

总之，在被动靶向中，纳米载体不具有选择性。因此，纳米载体也会在健康区域积聚，产生副作用。与被动靶向、主动靶向、特别是主动触发靶向不同，纳米载体具有非常多的用途和选择性。过量服用的副作用被抑制。

当比较不同刺激类型的主动触发靶向时，酶刺激的主要缺点是酶活性的异质空间和时间模式。这导致目标区域的药物浓度降低。^133,134与其他外部刺激类似，pH 刺激的缺点是需要避免不必要的组织损伤以及组织穿透深度较低，这限制了其在治疗中的应用。^{107,133–135}正如施加 pH 刺激时所观察到的，光触发药物输送的穿透深度较低（10 毫米）。^107,133此外，外界热刺激也可能导致组织损伤。超声波在药物输送应用中的一个重要优势是其非侵入性，造成的创伤较小。它可以深入到身体内部，并且可以集中、小心地控制。另一方面，超声波由于其较低的成本和更好的敏感性而具有巨大的优势。¹³⁶特别是，超声和血管内微泡的联合使用已显示出药物和药物载体在肿瘤和大脑中的高积累、分布和治疗功效。

三．超声介导的微泡在治疗应用中的作用

最近，由于触发靶向在临床和治疗应用中的快速发展（Sec. II C），治疗超声与空化微泡相结合被用来跨越生物屏障（Sec. II A）。这种进入体内不可渗透组织的能力使得超声波和微泡的结合非常有希望增强药物输送。^137,138第 III A节和第 III B节分别描述了超声波和微泡空化的特性和生物物理效应。然后，超声的治疗应用（第III C 1节）被空化微泡的应用（第 III C 1 节）所取代。III C 2 ) 的审查重点是药物输送。

A. 超声波和声空化特性

频率在 20 kHz 到 20 MHz 之间的声波称为超声波，是一种通过介质传播的压力波。声波的振幅与交变压力与平衡压力的偏差有关。

治疗超声的特征通常是其负峰值压力、频率、脉冲重复和持续时间、占空比和总治疗时间。 表三显示超声波的定义和特征。对于给定的治疗应用，正确确定超声参数至关重要。否则，这些参数可能导致出血、水肿、广泛炎症、缺血、细胞凋亡和坏死。研究表明，这些参数也会影响超声介导的微泡治疗的结果。治疗超声的持续时间取决于超声产生所需效果而不会对身体产生不良影响所需的时间。峰值负压用于计算安全指数，显示气蚀风险。机械指数 (MI) 表明超声波束引起空化生物效应的能力。此外，MI 与光束频率成反比。FDA 规定，为了安全使用超声波，MI 应保持在 1.9 以下。

表三。

超声波的特性。

频率	1/期
脉冲重复时间	1/脉冲周期
机械指数（MI）	峰值负压/ $\sqrt F r e q u e n c y$
工作周期	（脉冲持续时间/脉冲周期）×100

治疗性超声根据低（0.125-3 W cm−2））或高强度（ $\geq 5$ W厘米 $- 2$ ）应用程序。高强度聚焦超声 (HIFU) 具有多种生物物理效应；例如，它增加血流量并增强血管通透性，从而改善治疗剂在肿瘤中的积累和分布。

声空化是一种包括由超声波引起的气泡的形成、生长和破裂的现象。如图4所示，微泡一旦形成，在低超声频率(声压小于50kPa)下，气泡尺寸发生振荡，即压缩、膨胀而不塌陷，称为稳定空化。微气泡是对称的，并且大多呈线性行为（低谐波水平或宽带声发射）。此外，稳定的空化对周围细胞具有推拉效应，激活细胞内信号通路以改变膜的通透性。¹⁴⁶此外，气泡一侧的组织会引起非对称振荡，从而导致气泡周围出现微流。

空化损伤的机制非常复杂，因为气泡在血管中迅速生长和破裂。高声压导致惯性空化，导致气泡的膨胀程度高于压缩程度，如图4所示。如果周围流体的惯性在破裂过程中主导气泡的气压，则气泡的动态行为将变得非线性。^5,6在惯性空化作用下，塌陷后宽带声发射引起冲击波。^{4,142,148,149}由于微泡非常小，它们在崩溃过程中可能会表现出极端的压力和温度变化。塌陷的另一个结果是当气泡靠近表面时形成不对称的流体流动和射流。

B. 微泡介导的超声治疗的生物物理效应

超声介导的药物输送背后的机制尚不完全清楚，但超声和微泡引起的各种生物物理效应已被确定。重要的是声孔治疗和热疗。¹⁵⁰

声孔作用是由超声波场诱导的细胞膜上瞬时孔的形成。图 5(a)和5(b)分别包括未经超声波处理和经超声波照射的细胞的电子显微镜图像。当细胞暴露于超声波照射时，在药物部花青 540 存在的情况下会形成瞬时孔[图 10、12]。5(c)和5(d)在不同时间]。瞬态声孔诱导的细胞孔径范围为直径约 30 至 100 nm 至几微米，如图1 和 2 所示。图5(c)和5(d)。¹⁵⁴在声孔过程中细胞膜的通透性增加，从而导致药物在细胞内的转运增加。^154,155此外，微泡介导的超声治疗进一步增加了细胞膜的通透性。⁴振荡微泡可以通过多种方式在内皮细胞膜上诱导孔隙（图 6）。例如，稳定振荡的微泡在周期性膨胀和收缩时对细胞膜产生推拉效应。这种行为激活细胞内信号通路，从而改变膜的通透性。¹⁴⁶ 图 7(a)和7(b)显示不同声压下微泡介导的声孔作用诱导的细胞反应的荧光图像，其中红色荧光表示细胞内摄取碘化丙啶（PI）。图的比较7（一）（ $𝑝 𝐴 = 0.4$ MPa) 和7(b) ( $𝑝 𝐴 = 0.2$ MPa）表明，在较高的声学驱动压力下，PI 的吸收量会增加。

HL-60 细胞的扫描电子显微镜图像（a）或未经处理（b），在光敏药物部花青 540（c）和（d）存在下暴露于超声波。

之前的荧光图像（ $t = 0$ ) 和之后 ( $t = 50$ s) 不同声压的声孔作用 $𝑝 𝐴$ （一个） $𝑝 𝐴 = 0.4$ MPa 和 (b) $𝑝 𝐴 = 0.2$ 兆帕。

正如第 2 节中提到的。III A，较高的声压会导致惯性空化，从而导致细胞膜附近的微泡破裂。在倒塌过程中，应力集中，对附近的表面和结构造成损坏。

正如第 2 节中提到的。II C，超声波的第二个生物物理效应是高热。组织吸收声波的速度取决于波的频率。在通过组织传播时，超声波将其能量以热能和机械能的形式传递到组织。声波的传播导致局部温度升高，称为高热。热疗通常与其他疗法一起使用，例如化疗和放射疗法。超声波的吸收和散射导致声能损失。^142–144当波失去动量时，它会产生辐射力，从而导致组织位移和声电流。因此，磷脂双层的流动性通常会增加细胞膜的渗透性，使纳米颗粒扩散到目标区域。^142,143

C. 超声和微泡空化的治疗应用

超声或超声诱导的微泡空化用于两种不同的目的，即用微泡将药物分子携带到目标区域，并通过增加 ECM 的渗透性来克服生物屏障，如第 2 节中所述。二A。本节回顾治疗超声和微泡介导超声的应用。

1. 超声治疗应用

除了诊断目的之外，超声波还可用于治疗应用，包括分解肾结石、治疗帕金森震颤、肿瘤消融以及增强药物输送到目标区域，同时最大限度地减少药物的剂量和毒性。^7,159–161近年来，针对治疗应用开发了不同的超声波设备。典型的超声设备包括换能器、发射器、补偿放大器、脉冲发生器、数字处理器、聚焦控制单元和显示系统。¹⁶²临床环境中使用基于导管和磁共振成像 (MRI) 引导的聚焦超声。

超声治疗的早期用途是治疗软组织损伤。通过加热组织来实现愈合。高强度场用于目标区域的热消融，低强度场用于组织修复，而不会导致温度显着升高。超声波还成功地用于治疗梅尼埃病。高强度光束被导入耳朵的外侧半规管。光束用于损伤嵴的感觉神经上皮。¹⁶³

聚焦超声手术 (FUS) 最初被研究用于减少大脑中的组织体积并治疗帕金森病，^164,165最近被左旋多巴药物治疗所取代。FUS 还可用于止血，^166,167例如，在肝损伤中。¹⁶⁸ FUS 最近的兴趣在于泌尿外科治疗良性前列腺增生 (BPH)。使用 FUS 消融选定的前列腺体积，以减轻 BPH 症状。^169–171

超声波在癌症治疗中的潜在应用最早于 1933 年针对艾利希癌被提及。¹⁷²第一份关于其在癌症中的应用的临床报告于 1944 年发表。¹⁷³此外，超声波还是癌症热疗的热源。⁸不同类型的热源设计用于加热较大的身体区域。这些由相控阵交叉光束、曲面换能器、透镜系统和反射镜系统组成。¹⁷⁴位于皮肤表面以下 12 厘米的肿瘤区域被消融。在消融过程中，光束路径中的健康组织不会受伤。^{120,175–177}

2. 微泡空化应用

最近超声波和微泡技术的重大进步相结合，增加了微血管壁的渗透性。因此，振荡微泡被用作药物载体（图8）或在药物输送应用中具有增强的声孔效应。

如图 8.

超声介导的微泡空化药物输送系统示意图。用超声波照射目标区域（左上）。使用超声波介导微泡的空化效应可以增加血液肿瘤屏障的通透性和血管灌注，显着增加药物的扩散（右上和下）。

超声介导的微泡可用作将药物和基因递送至不同组织的创新方法。将药物结合到微泡中主要有三种方法：将药物分子装载到微泡的外壳上，通过化学键（例如亲和素-生物素相互作用）将药物嵌入微泡的细胞内，以及利用粘附力。分子的物理相互作用）。此外，静电力可用于将药物分子加载到微泡的表面。Unger等人研究了脂质稳定微泡壳的药物负载能力。¹⁷⁹他们开发了声学活性脂质球，类似于含有厚油层的脂质微泡。将约 15 mg 紫杉醇装入 1 ml 微泡悬浮液中（ $109$ 气泡/毫升）。他们确定 $30 %$ 的健康细胞在超声检查后死亡。贝克里德吉安等人。¹⁸⁰研究了超声波场下荧光素酶对微泡脂质壳中药物负载的影响。对大鼠的结果表明，超声靶向微泡破坏可以显着增强蛋白质的器官特异性递送。¹⁸⁰

微泡不仅对药物载体有价值，而且还能增强细胞和组织的渗透性，从而增强药物的吸收。

2013 年报道了第一个低强度超声微泡在化疗中的临床试验。¹⁸⁶五名 III 期或转移性（IV 期）胰腺腺癌患者接受了治疗性低强度超声治疗。MI为0.4，频率为4.0Hz。将化疗和超声触发微泡破坏联合治疗中康复的患者与单独接受化疗的患者进行比较。两名患者的肿瘤缩小了，而另外三名患者在化疗和超声波触发微泡的结合下康复后，肿瘤生长减少了。此外，接受治疗性超声联合化疗的患者比单独接受化疗的患者耐受更多的化疗周期（没有任何增加的毒性或血液生化的变化）（13.8 $\pm$ 5.6 周期与 8.3 周期 $\pm$ 6.0 周期）。此外，接受低强度超声治疗联合化疗的患者寿命更长（8.9 个月 vs 17.6 个月）。¹⁸⁷

王等人。¹⁸⁸测试了超声波触发微泡破坏和化疗相结合的耐受性。该研究包括 12 名患者：11 名患有转移性肝肿瘤，1 名患有胰腺肿瘤。主要目的是调查 MI 范围 (0.4-1) 方面的手术安全极限。没有报告严重的不良反应。

表 IV和表V总结了超声介导的微泡 (UMBS) 疗法的体外和体内研究。这些表中给出了细胞培养物的类型或癌症类型、药物、超声波束的特性以及实验的主要结论。

表四。

超声介导的微泡（UMBS）的体外研究。

细胞培养类型	药品	超声波的特点	药物 + UMBS 与单独药物比较
胶质母细胞瘤星形细胞瘤	阿霉素	1 MHz，600–800 kPa	^{UMBS 181}的细胞活力高出 2.5 倍
视网膜母细胞瘤	阿霉素	1兆赫，0.3-1瓦/厘米²	细胞活力为 $4 %$ ^{UMBS 182}更高
乳腺癌细胞	紫杉醇	0.5–2.5 MHz，MI 0.1–2.0	$50 %$ ^{UMBS 183}增加癌细胞死亡
头颈鳞状细胞癌	顺铂和西妥昔单抗	1兆赫兹，MI 0.5	$26 %$ 肿瘤大小减小¹⁸⁴
甲状腺腺癌	顺铂	5 MHz、6.3 和 1.2 MPa	24天后，肿瘤体积为 $65 %$ ^{UMBS 185}较低

表五

超声介导的微泡（UMBS）的体内研究。

动物，癌症类型	药品	超声波的特点	药物 + UMBS 与单独药物比较
大鼠，脑癌	1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲	1兆赫，0.62兆帕，10毫秒	药物输送量增加了一倍。肿瘤生长受到抑制¹⁹²
大鼠，脑癌	阿霉素	1.7兆赫，1.2兆帕，10毫秒	肿瘤生长减少¹⁹³
兔，肝肿瘤	多西紫杉醇	300 kHz，2 W/cm ² 1、4、7 天治疗	肿瘤生长减少¹⁹⁴
小鼠，肝细胞癌	阿霉素	1.3兆赫，0.5兆帕MI：0.48	肿瘤生长受到抑制。小鼠存活率增加¹⁹⁵
小鼠，肝细胞癌	miRNA-122 antimir-21	1.8兆赫，5.4兆帕	肿瘤生长受到抑制¹⁹⁶
小鼠，乳腺癌	聚合物中的溶瘤腺病毒	1兆赫，1-2瓦/厘米²	肿瘤生长受到抑制¹⁹⁷
大鼠，胰腺癌	阿霉素	1.3兆赫，MI：1.6，1.2兆帕	与对照组相比，药物输送增加了 12 倍。肿瘤生长受到抑制¹⁹⁸
小鼠，胰腺癌	吉西他滨	0.5兆赫，1.2兆帕	肿瘤生长受到抑制¹⁹⁹
小鼠，恶性黑色素瘤	博来霉素	1兆赫，1瓦/厘米²	肿瘤生长被抑制²⁰⁰

正如第 2 节中提到的。III A，在高声压下，微泡彼此相互作用，这会影响空化和声孔作用。结果，药物输送受到影响。减小微泡之间的距离可以延长微泡的寿命。^189,190阿罗拉等人。¹⁹¹在体外表明，将微泡浓度从 30 个微泡/ml 降低至 3 个微泡/ml 可降低最大微泡簇尺寸并增加簇的空化寿命。

四．声学领域中气泡的数学模型

微泡超声治疗的数学模型包括许多阶段。完整的模型应包括肿瘤的形成和生长、免疫系统、超声对组织的生物物理效应（例如声孔作用）、微泡的行为（气泡的形成和生长、外壳的作用）以及气泡-细胞和气泡-气泡相互作用。

提出了几种数学模型来描述肿瘤和免疫系统的动态，这提供了对癌症发生、肿瘤生长、肿瘤与宿主组织之间的相互作用以及转移步骤的定量理解。还提出了许多数学模型来分析转移级联的不同生物学方面。虽然其中一些模型关注反应扩散模型，^201-203其他模型仅关注特定现象的作用，例如趋触性和趋化性。^204,205文献中有关超声介导的微泡治疗数学模型的评论通常只集中于一方面，例如细胞相关过程²⁰⁶或肿瘤治疗。²⁰⁷

正如第 2 节中提到的。III B，声孔作用主要由气泡与细胞之间的物理相互作用决定。气泡和微流的推拉效应影响声孔作用。由于不同生物组织之间存在显着的物理特性，气泡的动态响应差异很大。1958 年，Nyborg 开发了声学微流模型，²⁰⁸即当微泡靠近固体表面（血管）时，会在存在高频正弦声压的情况下引起涡流。然而，它仅适用于脉动半球壳微泡。多伊尼科夫和布阿卡兹²⁰⁹完善了尼堡的理论，以检查与平面分离的球壳微泡。他们开发了声学微流产生的无旋转液体速度模型。^210,211

总之，治疗超声和微泡治疗模型包括不同的生物学和物理方面。尽管自 19 世纪以来就开始研究微泡动力学，但新的动机，例如使用微泡在声场中进行处理，需要研究新的方面，如第 2 节中提到的。三．了解微泡和超声波对体内和体外的影响至关重要微泡介导的超声治疗实验。因此，本节回顾了研究和预测不同条件下微气泡行为的理论模型。本节从自由气泡动力学的基础知识开始。然后，审查封装的气泡模型。理论模型的详细信息可以在参考文献中找到。¹⁴⁹和²¹²。

A.无限的自由气泡

Besant 首次尝试通过游离气体模型来理解气泡动力学。²¹³ Lamb ²¹⁴和 Rayleigh ²¹⁵考虑了一个大的空心球腔，其中忽略了表面张力和粘性效应。当前气泡动力学模型的起源是自由气泡的瑞利方程，该方程忽略了流体粘度和热效应。²¹⁵ Plesset 和 Prosperetti ²¹⁶将模型概括为包括粘性和表面张力项。由此产生的方程是 Rayleigh–Plesset (RP) 方程，给出为^215–217

𝜌 𝐿 (𝑅 ¨ 𝑅 + 32 ˙ 𝑅 2) = 𝑃 B - 𝑃 \infty,

(1)

在哪里 $𝑅$ 是随时间变化的气泡半径，初始值为 $𝑅 0$ ，和 $˙ 𝑅$ 和 $¨ 𝑅$ 分别为气泡表面的速度和加速度。还， $𝜌 L$ 是周围流体的密度，并且 $𝑃 \infty$ 是远离气泡的流体中的压力，定义为静水压力之和， $𝑃 0$ ，以及随时间变化的驱动压力， $𝑃 A (𝑡)$ ，在流体中。 $𝑃 B$ 是气泡界面处流体的压力。对于 RP 模型，气泡在振荡过程中保持球形，没有热量或质量传递。假设周围的流体是无限的、不可压缩的、牛顿流体。不可压缩条件假定忽略气泡振荡的辐射阻尼。入射超声场的波长被认为足够大，使得压力在空间上变得均匀，使得气泡振荡仅在径向方向上。此外，重力和浮力的影响也被忽略。^215–217对于气泡内的理想气体， $𝑃 B$ 表示为

𝑃 B = 𝑃 0 (𝑅 0 𝑅) 3 𝜅 - 2 𝜎 𝑅 - 4 𝜇 L ˙ 𝑅 𝑅 + 𝑃 v .

(2)

这里， $𝜎$ 是气液界面的表面张力， $𝜅$ 是多方常数，并且 $𝜇 L$ 是周围流体的粘度。在大气条件下， $𝑃 𝑣$ 与静水压力和界面压力相比，（气泡内的蒸气压）较低。最后， $𝑃 v$ 通常被忽视。^第149章等式（2）假设气泡内的气体是不可凝的；即，它的质量保持不变。此外，气体服从多变行为，其特征在于多变系数， $𝜅$ 。对于等温气体， $𝜅$ 是 1。应该指出的是，多方模型在解释热过程的能量耗散方面并不可靠，特别是在脉动幅度较大的情况下。普罗斯佩莱蒂等人。²¹⁸提出了一种新的气泡振荡模型，其中内部压力是通过数值获得的。

气泡振荡的阻尼由三个部分组成：流体粘度（粘性阻尼）、气体与周围流体之间的热传导（热阻尼）以及通过声辐射产生的流体可压缩性（辐射阻尼）。流体的不可压缩性对于小振幅振荡是有效的。对于更高的驱动压力，可压缩性（辐射阻尼）和声发射能量耗散的影响被添加到 RP 模型中。因此，推导了 RP 方程的一阶声学修正。^219–222在下面的一般方程中， $𝜆 𝑐 = 0$ 给出凯勒方程，并且 $𝜆 𝑐 = 1$ 产生 Herring 和 Trilling 方程：

(1 - (𝜆 𝑐 + 1) ˙ 𝑅 𝐶) 𝜌 𝐿 𝑅 ¨ 𝑅 + 32 ˙ 𝑅 2 𝜌 𝐿 (1 - (𝜆 𝑐 + 13) ˙ 𝑅 𝐶) = (1 + (1 - 𝜆 𝑐) ˙ 𝑅 𝐶) [𝑃 0 (𝑅) - 𝑃 \infty (𝑡)] + 𝑅 𝐶 ˙ 𝑃 0 - 4 𝜇 𝐿 ˙ 𝑅 𝑅 - 2 𝜎 𝑅,

(3)

在哪里 $𝐶$ 是声音在流体中的速度。Gilmore ²²³开发了包含高阶压缩性项的展开式。吉尔摩方程提供了与数值解非常接近的结果。²²³

总之，即使 RP 模型 [Eq. (1) ] 相对简单，但它有一个严重的缺点，因为它没有考虑会显着影响气泡动力学的声阻尼（流体不可压缩）。为了克服这个缺点，修改后的 Herring–Trrilling ²²⁰和 Keller–Miksis ^222,224模型包含了声阻尼项。然而，所有提到的声阻尼模型只能适用于小于 1 的马赫数。另一方面，在入射聚焦超声的高声压下，马赫数可以超过 1。Gilmore ²²³方程适用于高马赫数，包括声阻尼并考虑了与压力相关的声速。

B. 封装微泡

正如第 2 节中提到的。IIIC，微泡通常涂有外壳，例如一层蛋白质、聚合物或(磷酸)脂质^225,226 ，以增加血液循环中的气泡稳定性。因此，根据壳的非线性弹性开发了不同的模型。²²⁷

封装气泡的模型沿着两条路径发展。首先，RP 方程根据经验观察^228-230进行修改，添加了附加项。第二条路径的思想是从基本方程（例如运动方程）开始严格推导。德容等人。²²⁸提出了一个遵循胡克定律的弹性气泡壳模型，该模型描述了 Albunex 壳封装的微气泡的行为。随后，在 de Jong 和 Hoff 的模型中添加了半经验壳耗散项以拟合实验数据。²²⁹另一方面，Church ²³¹在 RP 右侧包含两个压力项，以表示壳的弹性和粘性耗散。霍夫等人。²³²通过在小极限范围内扩展 Church 模型的项，模拟了具有薄聚合物壳的封装微泡的动力学 $𝜀 / 𝑅 2$ ，在哪里 $𝜀$ 是壳厚度， $𝑅 2$ 是微泡的外半径。

Chatterjee 和 Sarkar ²³³将封装视为具有无限薄界面的牛顿粘性流体。萨卡等人。²²⁷假设封装在表面活性剂溶液中的气泡表面上表现为吸附膜。当气泡振荡时，其表面积发生变化；因此，吸附物质的表面浓度也会发生变化。Doikinov ²³⁴使用 Cross 定律将壳粘度与初始气泡半径联系起来。艾伦和拉希德²³⁵认为壳服从非线性弹性模型，例如非线性胡克定律或新胡克模型。然而，这两个模型都忽略了微泡显着压缩或膨胀时的非球形屈曲，这些项是由 Marmottant等人添加的。，^236，他模拟了脂质涂层微泡的不对称大振幅振荡。Marmottant 模型主要用于脂质微泡。在这个模型中，表面张力， $𝜎 (𝑅)$ ，取决于气泡半径的两个极限值；首先，贝壳在其下方弯曲， $𝑅 b 𝑢 𝑐 𝑘 𝑙 𝑖 𝑛 𝑔$ ;第二，壳在其上方破裂， $𝑅 r 𝑢 𝑝 𝑡 𝑢 𝑟 𝑒 𝑑$ 。它还取决于水的表面张力， $𝜎 w 𝑎 𝑡 𝑒 𝑟$ ，和壳弹性模量， $𝜒$ 。Doinikov 和 Dayton ²³⁴提出了一种脂质封装的气泡模型，其中封装被视为服从麦克斯韦本构方程的粘弹性流体。Tsiglifis 和 Pelekasis ²³⁷将封装微泡建模为薄壳，比初始气泡半径薄得多。Doinikov 和 Bouakaz 对硬壳模型（例如蛋白质壳）进行了广泛的综述。²¹²此外，封装微泡的详细模型如表 VI所示。

C. 数值研究

正如第 2 节中提到的。IV A，大多数预测球形气泡动力学的模型都是从 RP 方程导出的。数值方法包括传统方法，例如边界元法（BEM）、^243-248有限元法（FEM）、²⁴⁹有限体积法（FVM）、^250-256以及较新的方法，例如格子玻尔兹曼法（ LBM），²⁵⁷平滑粒子流体动力学方法（SPH），²⁵⁸和近场动力学方法（PD）。²⁵⁹在本节中，回顾了采用传统方法和新方法的数值研究的一些示例。详细内容请读者参阅参考文献。^260–262。

界面捕获方法，例如流体体积 (VoF)，可以精确预测气泡动力学。^263–266 Tsiglifis 和 Pelekasis ²³⁷采用 VoF 方法来捕获硬壳涂层中气泡的动态。丹纳等人。²⁶⁶使用 (VoF) 方法建立了考虑液体压缩性和粘度的模型，但该模型忽略了表面张力。阿勒泰等人。²⁵⁶研究了单气泡尺寸、寿命和多气泡动力学。COMSOL 模拟展示了表面粗糙度对气泡动力学的影响。他们得出的结论是，表面粗糙度减小了气泡尺寸。苗和格雷维斯基²⁶⁷开发了一种结合 FEM 和 BEM 算法的二维 (2D) 混合模型，用于研究微泡与可变形结构或微血管之间的相互作用。

此外，前沿跟踪方法还用于通过在固定的结构化网格上通过 FVM 求解纳维-斯托克斯方程来研究气泡动力学，并且通过连接的标记点明确跟踪界面（即前沿）。^251–255

最近，在存在垂直于边界传播的超声波的情况下，使用 BEM 对无限流体^245,246中的未涂覆气泡以及边界附近的声学气泡动力学进行了模拟。 ^268–271 Wang 和 Manmi ²⁷²使用 BEM 研究了在存在与壁平行传播的超声波的情况下壁附近的 3D 气泡动力学。Hsiao 和 Chahine ²⁴⁷通过边界元法研究了牛顿流体中的气泡。

五、挑战与展望

在本节中，回顾了临床应用（第VA节）和声介导微泡的数学模型（第VB节）的局限性和未来可能的方向。

A. 临床应用的挑战和未来方向

利用声场进行药物靶向可以帮助减少全身药物剂量，以达到与化疗相同的局部治疗效果。然而，声场下微泡的动力学、流动条件和细胞-气泡相互作用²⁷³尚未完全理解和控制。虽然稳定的空化增加了细胞膜的渗透性，但惯性空化导致附近表面和结构²⁷⁴损坏或血流减少。²⁷⁵应调整超声的特性，以免引起缺血、细胞凋亡、坏死、水肿和出血。²⁷⁶小林等人。²⁷⁷体外进行超声场下气泡破裂损伤牛动脉细胞的实验。因此，减少惯性空化对于提高应用的安全性至关重要。勒加克等人。²⁷⁸建议调整微泡之间的距离以防止惯性空化。他们研究了微流体限制中单个激光诱导气泡的声孔作用。²⁷⁹结果表明，位于至少四倍最大气泡半径的距离处的细胞仍然不受空化的影响。

此外，由于微泡被免疫系统视为外来物质，因此它们在体内的寿命会缩短。需要研究微泡的确切降解和清除过程以延长其寿命。^280,281

大多数体外研究提供了有关药物输送的有用见解，但未能充分模拟更复杂的体内条件。对于临床应用，细胞内的声孔效应变得至关重要。例如，需要更好地理解声孔过程中诱导的分子信号传导机制，以确定治疗应用的条件。

微泡的靶向药物递送受到限制，因为足够的承载能力仅限于壳（表面负载）。使用逐层聚电解质组装技术对微泡进行多层涂覆，以增加负载能力。该技术允许将多种药物插入该层中。^第282章

最近和初步的一些研究重点是克服药物的毒性问题。例如，灭活的前药可降低药物在健康组织中的毒性。前药是活性药物的化学修饰形式，毒性较小。^283,284此外，微泡涂有特定的配体，可以粘附到靶细胞的表面，以增强细胞靶向性。石岛等人。²⁸⁵开发了一种由相变纳米液滴和抗癌抗体组成的纳米复合物，在体外实验中可以靶向 97.8% 的癌细胞，并在暴露于超声波时杀死 57% 的癌细胞。

一些新专利^286-289也表明超声介导的微泡的临床应用将变得更加关键。目标是促进技术发展，需要更好地了解改善药物输送的根本机制。此外，药物功效是超声介导的微泡药物递送系统的一个重要方面，需要重点考虑。

B. 数学建模的挑战和未来方向

大多数关于振荡气泡动力学的建模研究都是基于瑞利-普莱塞特 (RP) 方程。然而，RP 方程基于高度简化的假设，不包括气泡的复杂行为，例如激光诱导的空化气泡、^290,291生物材料的气泡穿透、冲击驱动的气泡破裂以及空化动力学粘弹性介质中的气泡。通过使用适当的数值方法来求解完整的控制方程组。

正如第 2 节中提到的。III，微泡可能破裂，导致高声压下的非线性振荡。因此，对高压下振荡微泡的研究还应包括气泡与气泡以及气泡与血管的相互作用。解决微气泡的非线性行为需要大量的计算资源。血管表面附近的两个气泡的配置是实际应用中更常见的任意3D配置。^292–294

此外，封装微泡的线性壳模型无法描述非线性效应，例如脂质涂层微泡的仅压缩行为（其中微泡仅压缩而几乎不膨胀）以及脂质封装的材料特性对初始气泡半径。西格斯等人。²⁹⁵测量了壳粘度对气泡表面积的依赖性，表明表面膨胀至关重要。未来的一个方向是澄清这一问题，包括不同的壳成分对声学气泡响应的作用。人们已经尝试根据分子相互作用来模拟壳参数，²⁹⁶例如，分子动力学模拟。^第297章

目前，气泡动力学建模的重点仍然主要集中在无限流体域中的气泡和弹性固体。^298-301很少有研究关注流体压缩性、相变效应和复杂结构的模拟方法，需要进一步研究。需要对血液中封装的微泡进行建模，将其视为在弹性血管中流动的非牛顿液体。

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