前献解泌第34期 | 王亮教授与您共同探讨前列腺癌复发患者总生存期的替代研究终点

聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑，这里是聚焦前列腺癌的《菲长视野 · 前献解泌》专栏。

本期与我们用声音见面的是天津医科大学总医院王亮教授，他将与大家一同分享一项近日发表于《Journal of clinical oncology》杂志（影响因子：42.1）的有关前列腺癌复发患者总体生存替代终点的研究。

前列腺癌中间临床终点（The Intermediate Clinical Endpoints in Cancer of the Prostate，ICECaP）协作组认为，无转移生存期（metastasis-free survival，MFS）是局限性前列腺癌患者总生存期（overall survival，OS）的有效替代指标。同时该协作组还证明，无事件生存期（一种基于前列腺特异性抗原[prostate-specific antigen，PSA]的生化终点）不是局限性前列腺癌OS的替代终点。目前，临床研究仅在局限性前列腺癌中进行了患者个体水平的替代分析。尽管缺乏证据证明MFS作为复发性前列腺癌替代终点的可行性，但MFS仍被用作非转移性去势抵抗性前列腺癌的替代终点。临床试验证明，随着随访时间的延长，患者OS有所获益。但是，其在非转移性激素敏感性或复发性去势抵抗性前列腺癌中，作为替代终点的中间临床终点（Intermediate clinical end points，ICEs）的表现尚不清楚。

NRG/RTOG 9601是一项探索在前列腺切除术后，挽救性放射治疗（salvage radiation therapy，SRT）联合或不联合抗雄激素药物治疗复发性前列腺癌的III期、双盲、安慰剂对照试验。研究者利用这项试验的数据，在行前列腺切除术后接受SRT治疗的复发性前列腺癌患者中，评估多个ICEs作为OS的可能替代终点的表现^[1]。

这项二次分析使用的数据来自NRG/RTOG 9601试验的入组患者。NRG/RTOG 9601是一项随机双盲、安慰剂对照试验，在前列腺切除术后PSA持续或反复升高（0.2-4.0 ng/mL）的男性中，比较了单纯前列腺切除术后放射治疗与放射治疗联合2年比卡鲁胺（150 mg，每日一次）抗雄激素治疗的效果，主要终点为OS。

为替代OS而评估的ICEs包括NRG/RTOG 9601中定义的SRT后生化失败(biochemical failure，BF)、NRG/RTOG 0534（另一项术后放疗随机试验）中定义的BF、美国泌尿外科协会(American Urological Association，AUA)定义的BF（PSA为0.2 ng/mL，随后PSA确认值为0.2 ng/mL或更高）、远处转移(distant metastasis，DM)和MFS。NRG/RTOG 9601对BF的定义是：(1) 在治疗使PSA达到不可检测（<0.2 ng/mL）后，PSA增加到0.5 ng/mL及以上；(2) 对于PSA最低点可检测的患者，治疗后PSA较最低点（≥0.2 ng/mL）增长≥0.3 ng/mL；(3) PSA在治疗后没有下降的患者，治疗后PSA比试验开始时的PSA值高出0.5 ng/mL及以上。开始使用挽救性激素治疗也被认为是BF。

NRG/RTOG 9601试验中BF的定义为BF1。NRG/RTOG 0534试验关于BF定义为治疗后PSA最低值加2 ng/mL（Phoenix定义），为BF2。AUA对BF的定义称为BF3。本研究使用的为PSA最低点加2 ng/mL的定义。此外，本研究中DM定义为出现转移性前列腺癌的影像学证据；MFS定义为无DM或任何原因导致的死亡。

通过两种统计方法进行了评估。第一种方法采用Prentice标准，第二种方法采用两阶段荟萃分析法。Prentice方法包括四项标准。第一条标准规定，治疗应对真实终点产生显著影响。第二条标准规定，治疗必须对代偿终点有显著影响。第三条标准规定，代偿终点与真实终点之间存在重要关联。第四条标准规定，治疗效果对真实终点的影响必须完全被替代终点所反映。meta-analytic分析方法需要两个条件：(1) ICE与OS相关；(2) 对ICE的治疗效果与OS相关。条件一是在患者水平上通过克雷顿共线双变量生存模型估算出的Kendall's τ进行评估。条件二的评估方法是：反复将整个NRG/RTOG 9601队列随机分为10个伪试验中心，然后计算中心水平估计的ICE治疗危险比和OS治疗危险比之间的R²。创建伪试验中心的过程重复了500次，所显示的R²是剔除负相关中心后500次重复的平均值。

● 使用Prentice标准评估ICEs

与单用SRT治疗相比，在SRT治疗的基础上加用抗雄激素治疗可改善OS（危险比[hazard ratio，HR]，0.77；95% 置信区间[confidence internal，CI]，0.59~0.99；P=0.04），符合标准一。BF1（HR，0.48；95% CI，0.40~0.59；P<0.001）、BF2（HR，0.48；95% CI，0.37~0.62；P<0.001）、BF3（HR，0.29；95% CI，0.24~0.35；P<0.001）、DM（HR，0.63；95% CI，0.46~0.87；P=0.005）和MFS（HR，0.73；95% CI，0.58~0.92；P=0.006）均在SRT基础上加用抗雄激素治疗而得到改善，符合第二项标准。为了评估第三个标准，研究者分析了上述ICEs与OS间的关联，发现BF1、BF2、DM和MFS与治疗后3年、5年和7年的OS显著相关（表2），而BF3则没有（表3）。

表2 治疗后第3、5和7年的Prentice标准评估

表3 治疗后第 3、5 和 7 年的Prentice标准评估（BF3）

图1列出了自随机分配起5年后的四项ICE（BF1、BF2、DM和MFS）的分析及其与OS的关系（DM和MFS的结果在此情况下相同）。BF3的结果见图2。

图1  5年时OS与ICE的landmark分析

图2 BF3与的OS的 5 年landmark分析

此外，研究还评估了每个ICE（BF1、BF2、BF3、DM和MFS）是否符合Prentice标准3和4，将每个ICE作为OS的Cox模型中的时变协变量（time-varying covariate）。结果表明，DM和MFS的结果相同。BF1、BF2、DM和MFS均符合标准3和4（表4），但BF3不符合标准3（表5）。

表4  ICEs Prentice标准的时变分析

表5 BF3 Prentice标准的时变分析

 ● 使用两阶段荟萃分析方法评估ICEs

接下来，研究使用两阶段荟萃分析方法评估了上述ICEs的替代性。在条件一判定中，MFS与OS之间存在较强的相关性（τ = 0.86），DM与OS之间存在中等程度的相关性（τ = 0.66），而BF1（τ = 0.25）、BF2（τ = 0.40）和BF3（τ = 0.14）与OS之间的相关性较弱。同样，在条件二判定中，NRG/RTOG 9601队列被分为10个伪试验中心，抗雄激素治疗对MFS和OS的治疗效果具有相关性（500次排列的平均R²=0.67），但DM和OS（R²=0.18）、BF1和OS（R²=0.09）、BF2和OS（R²=0.12）以及BF3和OS（R²=0.13）的治疗效果不尽相同。图3利用500次模拟中的一个代表性重复，展示了BF1、BF2、DM和MFS的治疗效果HR相关图。BF3的结果见图4。

图 3 抗雄治疗对 OS疗效（风险比）与抗雄治疗对ICE疗效的相关性分析

图4 抗雄治疗对 OS疗效（风险比）与抗雄治疗对BF3疗效的相关性分析

试验表明，在接受SRT治疗的复发性前列腺癌的男性患者中，采用Prentice标准和两阶段荟萃分析方法进行判定，发现MFS似乎是OS的首选替代指标。虽然DM、BF1和BF2都符合Prentice的代用标准，但这些终点在单个患者水平上与OS的相关性较差，BF3也是如此。同样，抗雄激素治疗对DM、BF1、BF2和BF3的治疗效果与抗雄激素治疗对OS的治疗效果的相关性也较差，表明在这种情况下，上述ICEs不应作为OS的替代终点。因此，对于接受SRT治疗PSA复发前列腺癌的男性，MFS是OS的首选替代终点。

虽然以PSA为基础的临床终点具有预后作用，但在患者层面上，它们与OS的相关性较弱，而且抗雄激素治疗对PSA相关终点的效果与对OS的效果之间的相关性较弱。因此，MFS是前列腺切除术后接受SRT治疗的患者的OS的首选替代指标，而生化终点目前不应作为这种情况下OS的替代指标。

接受前列腺癌根治术后，仍有15%~45%的患者会出现生化复发^[2]，故如何改善复发性前列腺癌患者的生存结局是前列腺癌领域的重要研究方向。本研究结果为复发性前列腺癌相关临床研究提供了一个新思路，即在接受SRT治疗的复发性患者中，可以使用MFS这一ICEs作为OS的替代终点，进而提高整体临床研究效率。

同时，寻找正确的生物标志物与合适的评价标准，也是判断患者预后并提高治疗效率的关键。鉴于前列腺癌依赖雄激素的特征，雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）已成为前列腺癌治疗的基石方案。在前列腺癌的治疗中，PSA是评估各阶段疗效和预后的重要指标。曲普瑞林是临床常用ADT药物之一，2023年6月曲普瑞林6月剂型在中国获批，为我国前列腺癌患者提供了更为丰富的剂型选择。相关研究证实，曲普瑞林6月剂型能强效、持续降低PSA：南非进行的一项开放标签、非比较性研究^[3]，纳入120例晚期前列腺癌患者，在24周内连续2次注射曲普瑞林6月剂型治疗，基线时测量睾酮水平，然后每4周复查一次，结果显示，患者接受曲普瑞林6月剂型治疗29天时，97.5%的患者睾酮可达到去势水平（睾酮≤50 ng/dL），且在第2-12个月治疗期间93.0%的患者可维持去势状态。同时，在患者接受曲普瑞林6月剂型治疗第1天、第12、24、36和48周时检测PSA，结果显示，在第6个月和治疗结束时，患者中位PSA相较基线时分别降低97%和96%^[3]。此外，6月剂型曲普瑞林给药更便捷，欧洲一项对402例接受促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）治疗的前列腺癌患者调查结果显示，因为6月剂型可以进一步减少注射次数，改善治疗结果和生活质量，大多数患者（60%）更青睐GnRH-a 6月剂型，这样也更有利于提高患者治疗、随访的依从性^[4]。

近年来，随着医学诊疗技术的进步，我国前列腺癌患者的5年生存率显著改善。伴随生存时间的延长，前列腺癌也逐步进入慢病化管理阶段。曲普瑞林6月剂型能持续降低PSA，同时提高患者依从性，可以更好地满足前列腺癌慢病化管理的治疗需求，提供更加便捷、高效的管理方案。

专家简介

王亮 医学博士

天津医科大学总医院

• 医学博士 主任医师 硕士研究生导师 南加州大学访问学者

• 现任中华医学会泌尿外科分会青年委员，中国中西医结合学会泌尿专委会青年委员，天津市医学会泌尿外科分会青年委员会副主任委员，天津医师协会泌尿医师分会常委，天津抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤专委会常委，天津医学会泌尿外科分会委员，天津中西医结合学会肿瘤专委会常委，天津医学会泌尿外科分会微创学组秘书，北京围手术期医学研究会泌尿专委会副主任委员，天津医学会泌尿外科分会机器人学组委员，CACA-GU人工智能与机器人学组委员，天津市体视学学会常委，天津解剖学会理事，世界华人医师协会男科学分会委员，天津市医疗健康学会健康大数据专委会常委，中国医学装备协会腔镜微创技术分会常委，中国人体健康科技促进会肿瘤个体化精准医疗专委会委员，康复会中西医结合委员会委员

参考文献

[1] Jackson WC, Tang M, Schipper MJ, et al. Biochemical Failure Is Not a Surrogate End Point for Overall Survival in Recurrent Prostate Cancer: Analysis of NRG Oncology/RTOG 9601. J Clin Oncol. 2022. 40(27): 3172-3179.

[2] 中国前列腺癌研究协作组. 前列腺癌药物去势治疗随访管理中国专家共识(2024版). 中华肿瘤杂志. 2024. 46(04): 285-295.

[3] Lundström EA, Rencken RK, van Wyk JH, et al. Triptorelin 6-month formulation in the management of patients with locally advanced and metastatic prostate cancer: an open-label, non-comparative, multicentre, phase III study. Clin Drug Investig. 2009. 29(12): 757-65.

[4] Montorsi F, Tomlinson P. Which luteinising hormone-releasing hormone agonist injection schedule do men with prostate cancer prefer? Results of a European patient survey. Eur Urol. 2015. 67(1): 177-179.

编辑：Kary

审校：Rudolf

执行：Lya

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