自大约二十年前问世以来，组织摧毁术（一种非热机械组织消融技术）已发展成为一系列方法，每种方法都具有独特的增强物理机制：内在阈值组织摧毁术、冲击散射组织摧毁术、混合组织摧毁术和沸腾组织摧毁术。所有方法都利用以低占空比传递的短、高振幅聚焦超声脉冲，并且都涉及激发剧烈的气泡活动和焦点处的声流，以将组织分级至亚细胞水平。主要区别在于脉冲持续时间（从微秒到毫秒）以及实现所需类型的气泡活动所需的超声波形状和相应的峰值声压。此外，大多数类型的组织解剖依赖于由于非线性传播效应而在焦点处的压力分布中产生的高振幅冲击。这些要求反过来决定了仪器设计的各个方面，包括驱动电子设备、换能器尺寸以及表面、形状（主要是F-数）和频率。优化的仪器与不同组织上气泡活动和流动的生物效应相结合，导致每种组织解剖方法都有针对性的临床应用。在这里，我们回顾了每种方法的物理机制和所产生的生物效应的差异和相似之处，并将其与最佳仪器和临床应用联系起来。
组织摧毁术和相关的代表性声学参数。年份是指每种技术首次在文献中报道的时间，但不一定以目前已知的方式命名。HIFU 换能器F数是其曲率半径（焦距）与孔径直径的比率。前两种类型通常用于低于 1 MHz 的频率，后两种类型通常用于高于 1 MHz 的频率。
本综述也仅限于“内源性”组织摧毁术，即不使用任何外部超声造影剂或空化核，例如纳米液滴、纳米颗粒和微泡。对比增强组织摧毁术领域最近急剧扩展，在当前综述的范围内不可能对其进行彻底的分析。
从历史上看，冲击散射组织摧毁术是第一个被发现的组织摧毁术技术。其可行性已在离体组织和体内得到证实，并且已经研究了潜在的气泡动力学[ 2,3,9 ]。冲击散射组织解剖术使用由 3-20 个周期组成的 HIFU 脉冲串，峰值输出功率足以在焦点处获得高振幅冲击锋，并且峰值负压约为 20-25 MPa。每次破裂时，都会形成几毫米大小的密集气泡云[ 9]。随后云中气泡的剧烈破裂对邻近的细胞和组织结构施加高瞬态剪切应变和应力，并导致其破裂。这种损伤在多次塌陷中的累积最终导致组织崩解至光束焦点区域内的肽浆液水平。
沸腾组织摧毁术于 2009 年首次报道，并于 2014 年被命名。与冲击散射组织摧毁术相比，沸腾组织摧毁术使用更长的 HIFU 突发（1-20 毫秒），峰值输出功率较低，但足以在焦点处形成振幅 >40 MPa 的冲击波前。通过吸收冲击而增强的热沉积导致焦点处非常局部的体积在几毫秒内温度迅速升高至 100°C，这反过来又导致蒸汽泡的产生。该蒸汽泡与剩余的破裂周期的相互作用通过多种物理机制导致组织摧毁。沸腾组织摧毁术中使用的峰值负焦点压力在 9-19 MPa 范围内，理想情况下保持较低，以避免引发焦点前空化，从而保护焦点免受冲击波的影响 [ 17 ]。
内在阈值组织摧毁术于 2014 年首次报道[ 18 ]，最初被称为显微组织摧毁术，因为它强调产生小的亚超声波长气泡云和相应的病变。在随后的工作中，该方案经过优化，可以使用更高的压力和更低的频率来消融更大的体积 [ 19 , 20]，因此“固有阈值”或“均质成核”术语似乎更合适。该方案使用极短的 HIFU 脉冲，< 2 个周期，理想情况下尽可能接近仅一个稀疏半周期，具有非常高的峰值负压，超过了纳米级核中气泡形成和爆炸性生长的阈值介质固有的。在水基组织中，该阈值在 25-30 MPa 范围内 [ 21 ]，并且空化云仅在超过空化阈值的焦点区域内形成。虽然组织本质上是异质的，但自发成核的研究首先是在均质介质中进行研究，因此，该过程也被称为均质成核 [ 22]。冲击散射组织摧毁术和内在阈值组织摧毁术在文献中通常一起被称为“空化云组织摧毁术”。在这种组织摧毁术方案中，优选保持较低的峰值压缩压力并避免形成冲击前沿，以最大化焦点处的大拉伸压力阶段。
最新的组织摧毁术方案于 2016 年首次报道 [ 23 , 24 ]，使用数百微秒的脉冲持续时间和介于冲击散射和沸腾组织解剖学之间的声输出水平。这种方案被称为“混合组织解剖”。这些研究中使用的 HIFU 焦点波形包含的激波前沿不足以在单个脉冲内达到沸腾温度，但被证实会导致适度的组织温度升高，假设这会促进空化气泡的成核和生长，最终增强空化气泡的成核和生长云的形成。此外，由于多个脉冲的热量逐渐积累，暴露几秒钟后也可以形成气泡，并有助于组织摧毁。
这里值得一提的是，虽然组织摧毁术术已被如此命名并且是最近才发展起来的，但使用类似脉冲 HIFU 方案的组织摧毁术以前已有报道，但不被称为组织摧毁术。组织摧毁术的第一个例子可以追溯到 1994 年 [ 26 ]，其中兔子肝组织通过短高振幅冲击波引起的空化进行分割（尽管不是完全），类似于内在阈值和冲击散射组织解剖学之间的交叉。在另一项研究中，使用具有冲击前沿的 40 ms HIFU 脉冲来液化小鼠皮下移植的 MC-38 结肠腺癌肿瘤，并触发全身抗肿瘤免疫反应 ;该方案被称为 M-HIFU，很可能代表沸腾组织解剖学的一种变体。
如上所述，只要沉积到组织中的时间平均声功率（峰值功率和占空比的组合）保持在一定限度内，没有可辨别的热效应的完整组织分割在整个组织解剖谱中是相似的。如果超过这些限制，则与气泡破裂和聚焦前组织的 HIFU 吸收过程中快速运动所涉及的组织大速度梯度相关的粘性加热无法通过热扩散补偿，并导致病变内部和周围的热量积聚 [ 11 , 28] , 29]。这种热量积聚首先导致病变内容物部分变性并变成“糊状”，并且病变边缘被热固定——在极端情况下，病变变得完全固体和变性，带有大空泡[ 1、28、30、31 ]。虽然在组织摧毁术中通常会避免热效应，但温和的温度升高可能在某些应用中可能是有益的，例如涉及胶原蛋白含量高的组织的分解[ 32 ]，其中温和的热量或温和的高温会软化邻近的组织以刺激免疫反应。
组织摧毁术引起的生物效应的一个重要方面是组织对组织解剖介导的破坏的不同敏感性：结缔组织结构和富含胶原蛋白和弹性蛋白的组织比细胞更能抵抗分割[ 32 - 37]。这对于保护与待消融区域相邻或存在于待消融区域内部的关键结构（血管、神经、导管、器官囊）很重要的应用中是有益的。然而，这在坚韧的纤维组织（例如韧带、软骨或纤维肿瘤（如子宫肌瘤或良性前列腺增生）本身就是干预目标）的应用中是一个挑战。一些组织解剖脉冲参数，有时甚至在相同的组织解剖技术中，被证明在液化此类组织方面比其他参数更有效，这将在下面的相应部分中更详细地回顾。
2. 增强组织解剖方法的物理机制
图 2显示了用于固有阈值组织摧毁术、冲击散射组织摧毁术和沸腾组织摧毁术的代表性焦点压力波形、轴向光束轮廓和气泡云示意图。以下各节介绍了这些方法之间的差异以及混合组织解剖学。
典型焦点压力波形（顶行）、自由场轴向光束轮廓（中行）以及固有阈值组织解剖学（左列）、冲击散射组织解剖学（中列）和沸腾组织解剖学（右列）的气泡分布的比较。对于内在阈值组织摧毁术，用超过内在阈值的单个主导拉伸压力循环产生短脉冲。冲击散射组织摧毁术和沸腾组织摧毁术都利用焦点处包含高振幅冲击的焦点压力波形，并且由于冲击与最初形成的（附带的）气泡的相互作用而形成气泡云。在冲击散射组织摧毁术中，初始气泡响应激发压力的一个或多个拉伸阶段而形成，而冲击引起的加热会导致在沸腾组织摧毁术中形成初级蒸汽泡。请注意，气泡并未按比例绘制。
2.1.内在阈值组织摧毁术
在固有阈值组织摧毁术中，当极短（<=2个周期）HIFU脉冲的拉伸阶段的峰值负压（p− ）超过称为“固有阈值”的值时，气泡在目标介质中形成并爆炸性生长，如图所示. 2(a) .根据经典成核理论预测纯水的本征阈值大于 130 MPa，远高于p −在超声治疗中可以实现。然而，固有空化核的存在——普遍存在的纳米级和亚纳米级不均匀性，可能总是存在于介质中——使阈值降低了一个数量级。虽然可以合理地预期完全纯净的液体不包含这样的原子核，但大量的实验证据和模型表明，离子稳定的气泡、平衡态的热力学涨落，甚至宇宙射线 都可以产生受刺激时可诱发空化的原子核。尝试通过多次纯化从水中去除固有核的实验尚未成功，支持了它们确实是媒介固有的观点。
空化是一个随机过程，这意味着响应于所施加的声脉冲而形成空化气泡与有限概率相关。因此，固有空化阈值被定义为p -值，高于该值响应于具有单一主导拉伸相的脉冲，生成空化气泡云的概率超过 50%。过滤、脱气水中固有阈值的测量值范围约为 25 至 28 MPa，这与报道的通过非声学手段在水中测量的空化阈值一致。在水基组织中，阈值大约在 25 MPa 到 30 MPa 之间，并且对 345 kHz 到 2 MHz 范围内的超声频率和 1.1 kPa 到 570 kPa 范围内的组织硬度基本上不敏感。脂肪组织的阈值要低得多，报告值在 10 MPa 到 17 MPa 之间 [ 21 , 45 ]。矛盾的是，虽然脂肪组织包含大约 80% 的甘油三酯，但橄榄油（接近 100% 甘油三酯）的内在阈值大于 36 MPa，因此推测脂肪组织中丰富的脂质/水界面是造成其较低内在阈值的原因[ 21]。已知会降低固有阈值的另一个组织参数是温度：例如，在水中，阈值从 10 °C 时的大约 30 MPa 降低到 90 °C 时的 15 MPa。
由固有阈值组织摧毁术形成的气泡云始终位于超过固有阈值的 HIFU 光束区域内 [ 18 , 20 ]，如图 2 和 2 所示。 2(b)和2(c)。在该区域之外，不会形成气泡，并且以这种方式引起的云不会迁移，从而提供了高空间选择性以及产生小至换能器 -6 dB 波束宽度一半的损伤的方法，以及在更高输出下产生更大损伤的方法权力。这种对气泡云的控制还可以避免旁瓣造成的任何偏离目标的损害，只要p −焦点瓣中的值高于阈值，而旁瓣中的值低于阈值。焦瓣的长度和宽度与 HIFU 频率成反比，并且高度依赖于换能器的聚焦角或F数（定义为焦距与孔径宽度的比率）。对水基凝胶体模中气泡云的观察表明，固有阈值对 0.51-0.89 范围内的换能器F数不敏感，但随着F数的增加，气泡云的密度大大降低，导致有效的分馏效果较差。48]。这种效应归因于一种称为气泡引起的压力饱和的现象，即当脉冲通过焦点波瓣传播时，形成的气泡附近的拉伸压力暂时降低，导致p−在短距离内下降到低于固有阈值 [ 49 ]。聚焦更清晰的换能器可以缓解这个问题，因为当脉冲传播到焦点时，它们可以提供更高的压力增加空间速率[ 48 ]。使用强聚焦传感器的第二个动机是避免非线性传播效应，这种效应会以减少p −并增加p + 的方式扭曲 HIFU 压力波形。超声波波形的非线性失真程度随着压力幅度和传播长度的增加而增加。在 HIFU 光束中，这种畸变主要发生在焦点波瓣的长度上，因此焦点波瓣越短（即，换能器聚焦越多，F数越低），对于给定的焦点p − [ 50 - 52 ] ，非线性效应就越不明显。。此外，换能器的焦点增益（定义为峰值焦点压力与换能器表面压力的比率）与F数成反比，因此使用更聚焦的换能器更好地促进实现超过固有阈值的压力。
除了避免热效应之外，在组织解剖暴露的固有阈值中保持较低的脉冲重复频率 (PRF) 也很重要，原因还在于：如果连续脉冲之间的时间间隔太短，空化气泡将没有时间完全溶解回组织中，并且可能会在后续脉冲中的相同位置再次出现[ 53]。这种效应被称为空化记忆，并且会对分级区域的均匀性产生不利影响。气泡完全溶解回组织所需的时间取决于气泡的特性和介质的特性。最近一项使用琼脂糖凝胶模型的研究报告称，随着 PRF 从 1 Hz 增加到 1 kHz，气泡密度降低，并且气泡位置在脉冲之间的相关性更强 [ 54 ]。虽然研究表明空化气泡需要 1 秒才能完全溶解在水基组织中，使用如此低的 PRF 会导致治疗时间过长。该问题的解决方案包括在一定体积的位置上连续电子控制 HIFU 光束，以减少每个位置处遇到的 PRF [ 19 ]，以及散布在组织摧毁术脉冲之间的低振幅脉冲，以合并和溶解残留气泡 [ 55 ]。
2.2.冲击散射组织摧毁术
与内在阈值状态相比，冲击散射组织摧毁术使用更长（3-20 个周期）的脉冲，且p −降低，但包含高振幅冲击锋以产生大气泡云 [ 9 ]。图2(d)示出了焦点压力波形的示例。云形成的过程涉及所谓的附带气泡 [ 9 , 43 ]，这些气泡可以在p处形成，其数量级小于内在阈值 [ 56]]。在冲击散射组织摧毁术脉冲的前 1-2 个周期中，在焦点区域内形成一个或多个此类偶然气泡。当脉冲中的下一个激波前沿到达附带气泡的位置时，如果气泡与激波的空间厚度相比较大（例如，水中的100 μm与70 nm [ 57 ]），则其壁会起作用作为传入激波前沿的压力释放表面，并以相反的极性反射它。然后，该反转波建设性地添加到从换能器到达的下一个张力阶段，并且，如果净p -超过固有阈值，在原始气泡附近会形成更多气泡。这些气泡依次充当下一个到达的激波前沿的压力释放表面，并且气泡云随着每个连续的激波前沿继续向 HIFU 源生长，直到达到总p −不再超过的点固有阈值或脉冲结束。图2(e)和2(f)示意性地示出了该过程。
因此，与内在阈值组织摧毁术相比，冲击散射机制允许使用更低的压力和更少聚焦（更高的F数）换能器来生成更大的气泡云。另一方面，气泡云的结构变得更加复杂，不仅取决于峰值负压的分布，还取决于HIFU频率、激励周期数、波形的非线性不对称性以及偶然的分布。介质中的原子核。因此，文献报道的组织摧毁术起始值之间存在较大差异；脱气水中的p −值范围为 15 至 24 MPa [ 41 , 57]，水基组织的压力在 13.5 MPa 到 27 MPa 之间 [ 21 , 58 ]。特别是，冲击散射过程开始的初始气泡的生长受到多种因素的影响。与几乎独立于 HIFU 频率的固有阈值不同，我们发现偶发阈值在较低频率下会降低。较长的脉冲还通过增加合适的核位于焦点区域内的可能性来增加偶然形成气泡的可能性，并且通过修正扩散过程，该核将增长到足以进行有效冲击散射的尺寸。
多项研究探讨了组织机械特性对冲击散射组织摧毁术阈值和损伤的影响。 Vlaisavljevich等人的一项研究了在凝胶体模和离体中诱导冲击散射组织摧毁术所需的阈值具有不同机械刚度的猪组织，通过杨氏模量进行量化。可以看出，对于硬度低于25 kPa的组织（肺、脂肪、肾、肝脏、心脏、肌肉和皮肤），阈值随着样品的硬度从1.6 MPa降低到25 MPa，而阈值达到对于杨氏模量为 25 kPa 或更高的组织（软骨、舌头和肌腱），稳定期为 25 MPa 至 30 MPa。结果表明，对于刚度较高的组织，空化主要是由入射波的负压引发的，因为较高的组织刚度往往会抑制气泡的生长，从而限制了附带气泡有效分散冲击的能力。由于气泡反复膨胀和破裂会导致冲击散射组织切片中的组织碎裂，即使产生气泡云，较硬的组织也可能会阻碍气泡膨胀，足以阻止使用冲击散射组织摧毁术进行有效的分割。因此，组织的硬度不仅影响阈值，还影响造成的损伤量[35 ]。发现增加组织对组织解剖损伤敏感性的其他组织特性是较高的平均含水量、较低的密度、较低的极限应力和较高的极限分数应变。
与固有阈值组织摧毁术一样，连续 HIFU 脉冲之间的周期对冲击散射组织摧毁术的组织侵蚀速率具有显着影响。徐等人。发现较高的 PRF 和较长的脉冲长度在侵蚀组织方面效率较低，Wang等人表明，在较高PRF的脉冲之间，原子核的空间位置持续存在，由于“空化记忆”而降低了治疗效率。增加脉冲之间的时间会产生更均匀的区域。除了脉冲之间的核持续存在之外，气泡云本身可以持续超过 50 毫秒，并且这些持续存在的气泡可以保护焦点区域免受后续冲击，从而防止组织完全分裂。
在液体或完全分割的组织区域中进行冲击散射组织切片的一个有趣的方面是，由与组织摧毁术脉冲相关的声辐射力引起的在 HIFU 传播方向上通过焦点区域的大量流的发生。 Park等人的两项研究和麦克斯韦等人采用粒子图像测速（PIV）来测量体外组织摧毁术引起的流动速度场模仿静脉血流的幻影。传输包含 5 至 20 个周期的组织解剖脉冲，其压力幅度范围足以在焦点处诱发空化云，该焦点位于血管模型的中间。正如预期的那样，焦点处的速度范围为 12 至 120 cm/s，并随着脉冲持续时间、PRF 和压力幅度而增加。重要的是，由于气泡对 HIFU 光束的散射以及由此产生的声辐射力，在高于组织解剖阈值的压力下，流速大大提高。围绕焦点形成涡环，以提供流动流的返回，因为流在 HIFU 传播方向上受到血管壁的限制。
2.3.沸腾组织摧毁术
沸腾组织摧毁术基于焦点处 HIFU 波形冲击的增强吸收，导致快速局部加热并形成大的初级蒸汽泡，如图1 和 1 所示。 2(g) - (i)。这种毫米大小的蒸汽泡在 10 毫秒内在焦点处形成，首次在透明聚丙烯酰胺凝胶中观察到，并得到了使用生物热方程（解释扩散效应）和弱冲击理论对加热的数值预测的支持，其中热沉积与冲击振幅的三次方、组织的非线性系数和 HIFU 频率成正比，并且温度升高随时间线性增长[ 13]。两种方法都预测在焦点处达到沸腾的时间小于 10 毫秒，结果彼此吻合，证实热扩散在如此快速加热的情况下并没有发挥任何重要作用。然后假设并随后在软组织中得到证实，如果 HIFU 爆发持续时间稍微超过达到沸腾的时间，并且小于 20 毫秒，占空比小于 1%，则焦点处的组织会被分解成亚细胞碎片，而没有可辨别的热力。考虑到焦点处的预期温度将上升至 100°C，没有可测量的热变性似乎有些矛盾。然而，这种温度上升不仅非常迅速，而且在空间上高度限制在发生激波锋面的焦点中心区域，宽度约为 100 微米[ 13 ]。随后产生的蒸气泡的体积要大几个数量级，并且下面描述的随后的组织分离机制是非热的。在某些方面，该蒸气泡与冲击散射组织解剖学中最初的偶然气泡起着相似的作用：它为剩余的冲击波创建压力释放边界，因此导致在蒸气附近形成分层气泡云通过冲击散射产生气泡 [ 11, 14 , 63 ]。剩余的爆发比冲击散射组织切片要长得多，这改变了组织分割的机制。西蒙等人。 [ 15]表明，当这种毫秒长的冲击波爆发入射到组织-空气界面（即蒸汽泡表面）时，组织碎片可以像流体一样流动，形成微型声喷泉——将微米大小的组织碎片喷射到空隙中，也称为声雾化——产生小面积的组织碎片。还证明，靠近压力释放边界的空化云是雾化现象的必要组成部分，因为当施加静态超压时，牛肝脏中不会发生分馏，仅发生热变性[ 64]]。这种空化活动很可能会削弱气泡表面的组织并有助于其碎片的喷射。成功雾化所必需的另一种机制是组织表面润湿，最有可能是通过润湿层内的毛细波及其内部的地下空化区域形成。
与冲击散射和内在阈值组织摧毁术不同，其中分割区域在治疗过程中合并在一起形成连续的空隙，沸腾组织摧毁病变开始时是一个小的分割区域，通过随后的脉冲扩大，直到其大小稳定[ 31 ]。病变形状开始时为小卵圆形，然后逐渐发展为蝌蚪形[ 65 ]。蝌蚪的“头部”靠近 HIFU 焦点，推测是由雾化和空化的综合作用形成的。 “尾部”是由初始蒸汽泡的膨胀、从气泡近端喷出的组织碎片的冲击形成的，其速度可达 15 m/s [ 64]，并且由于传入的HIFU波在原始气泡上的衍射而在焦点远端形成二次沸腾气泡[ 14 ]，如图2(i)所示。因此，沸腾组织摧毁病变大小和形状对 HIFU 场参数的依赖性比内源性和冲击散射组织摧毁术更复杂，但总体趋势相似：HIFU 频率较低时病变较大 [ 11 ] 和更长的脉冲[ 25 ]，并且对于更聚焦的换能器来说更短更宽，即更低的F数[ 66]。由给定传感器产生的单一沸腾组织摧毁术损伤的尺寸通常大于冲击散射和混合组织摧毁术。
如上所述，沸腾组织摧毁术中对焦点波形的主要要求是冲击幅度足以在10 ms内达到100°C；对于大多数组织来说，这意味着频率高于 1 MHz 时冲击幅度超过 60 MPa。通常，沸腾组织摧毁术暴露利用等于或高于完全形成的冲击的输出功率——当焦点峰值正压p +等于冲击幅度时[ 51 ]。在这种情况下，冲击幅度被定义为声波形最陡部分内的压力跃变，在压力的时间导数减小到特定值的时间点之间，通常是最大值的 2.5% [ 67]。通过这个定义，已经表明弱激波理论预测的激波加热与直接数值模拟中计算的加热很好地对应。相反，p -理想地保持较低，以避免在焦点前形成偶然的气泡云。这些气泡可能会屏蔽焦点并防止沸腾的开始，但它们本身几乎不会产生机械破坏。由于其偶然性，焦点前气泡形成的阈值随着 HIFU 频率的增加而降低。
2.4.混合组织摧毁术
混合组织摧毁术，顾名思义，使用冲击散射组织摧毁术和沸腾组织摧毁术中常见的压力幅度和 200-1000 μs 的脉冲长度来分割组织，而占空比通常保持在 0.5-2% 相似。峰值负压通常约为 15-20 MPa；较高的峰值负压用于肌腱等坚韧的胶原组织。因此，尽管在治疗过程中的某个时刻可能会达到沸腾温度，但并不是每个脉冲内都达到沸腾温度。在混合组织解剖学中，假设热量会“软化”目标组织，使其更容易受到空化引起的损伤，并促进空化气泡生长并促进冲击散射。因此，一定程度的热变性通常有意存在于分级的组织匀浆中，但不一定存在于病变边界处。
2018 年，Eranki等人,在离体心脏、肾脏和肝脏中展示了使用 1.2 MHz 换能器阵列、p + = 100 MPa 和p − = 18 MPa 以及脉冲长度 666 μs 的混合组织摧毁术。 MR 测温治疗期间测量的组织温度在焦点处达到 50-55°C，这与弱冲击理论和传热的计算结果非常一致。 2016年，Guan等人使用较低振幅的冲击波爆发（p + = 35 MPa 且p −=8 MPa）在 1.06 MHz 的两级状态下，结合了以 100 Hz 传输的 200 μs 和 500 μs 脉冲，并有策略性暂停，首先强调加热以产生空化核，然后形成匀浆。第一阶段大约 6.6 秒时，聚丙烯酰胺凝胶中出现了沸腾气泡，通过被动空化检测 (PCD) 观察到，惯性空化显着增加。当治疗扩展到离体时猪肾并在第一阶段结束时暂停，仅观察到热变性的部分分级。然而，当治疗进行到第2阶段时，发现空化能量增加并且产生了具有光滑边界的完全液化的组织匀浆。作者推测，在第一阶段产生沸腾气泡对于增加气泡核的数量至关重要，随着焦点液化体积粘度的降低，有助于在相对较低的压力幅度下分馏的成功。
混合组织摧毁术与沸腾组织摧毁术相比的另一个优点是在离体大容量血肿中显示出更高的消融率[ 25 ]。使用相同的 1.5 MHz、F数为 0.75 的传感器来传递 10 或 2 ms 脉冲以进行沸腾组织摧毁术（p + = 120 MPa 和 p − = 17 MPa，沸腾时间为 1.85 ms）或 400 μs用于混合组织组织摧毁术的更高振幅的脉冲（p + =148 MPa 和 p −=21 MPa，沸腾时间 0.55 ms），占空比为 1%。虽然混合组织摧毁术损伤较小，但它们形成速度更快，并且具有更规则的卵圆形形状，有利于有效的束扫描和更高的液化速率（2.62 mL/min，而沸腾组织摧毁术为 0.68 mL/min）。
混合组织组织摧毁术也已用于对其他三种形式的组织摧毁术具有弹性的非常僵硬的胶原组织。在肌腱组织摧毁术研究中 [ 68 ]，结果表明，1 毫秒脉冲以 1% 占空比传送 60 秒（1.5 MHz，p + = 89 MPa 和p −=26 MPa，沸腾时间 2 毫秒）导致纤维分离形式的轻微机械微损伤，而没有观察到的热损伤。当振幅和占空比保持恒定，但脉冲持续时间增加到 10 毫秒时，15 秒处理观察到相同的效果，但 30 秒处理则观察不到热变性。因此，在促进此类组织的组织摧毁术时，热剂量输送的动力学存在微妙的平衡，并且混合组织解剖参数在这方面似乎是最佳的。
2.5.新兴的组织摧毁术技术
最近报道了对上述组织摧毁术术的一些修改——压力调制冲击波组织摧毁术（PSH）和引导聚焦组织摧毁术（SFH）。 PSH 是沸腾组织解剖的一种形式，在预测的沸腾时间后使用 5-34 ms 的脉冲，并降低压力幅度 。 PSH 的目标是在没有显着冲击散射的情况下产生并维持沸腾气泡，以便更好地控制所得损伤的大小和形状。最近在体内小鼠肝脏中进行的一项研究表明，在相同的脉冲长度和脉冲数量下，PSH 产生的病变与沸腾组织摧毁术相比短约 2.37 倍，窄约 1.35 倍。与传统的恒幅沸腾组织摧毁术相比，PSH 增强的控制可能对微型目标以及敏感结构附近的位置有用。相反，在沸腾和内在阈值组织摧毁术中，定向聚焦组织摧毁术的目标是通过轴向延伸气泡云来加速消融。在沸腾或固有阈值气泡云开始后，通过将 HIFU 焦点转向换能器并利用冲击散射效应，云在每个脉冲内延伸。因此，消融率的增加取决于换能器阵列设计和可实现足够冲击幅度的轴向转向范围。例如，据报道，在离体组织中进行定向聚焦沸腾组织摧毁术时，体积消融速度提高了 3 倍。
3. 特定方法的仪器设计注意事项
用于组织摧毁术的换能器的几个示例如图3所示。组织组织摧毁术源使用压电材料产生超声脉冲，例如压电陶瓷锆钛酸铅 (PZT) 或将小型压电陶瓷元件嵌入聚合物基质内的压电复合材料。当高压激励信号施加到材料上时，会产生机械变形，并且从元件表面辐射超声波。将这些场聚焦在固定位置的方法包括将压电元件形成球冠形状（例如，如图3（b）所示，或图3（f）），其在曲率半径的中心处创建几何焦点，或者将平面换能器元件耦合到声透镜，这简化了压电元件的制造（例如，如图3（c）和3（d）中所示。或者，可以通过使用元件阵列并控制每个元件的激励电压波形的相位来实现电子聚焦和波束控制，使得相长干涉在所需焦点位置处产生最大压力（图3（a）， 电子聚焦和转向的使用提供了扫描整个目标体积的治疗区域的能力，而无需物理移动换能器，并且当光束通过不均匀介质传输时允许像差校正。大多数系统还包含与 HIFU 焦点同轴对齐的超声成像探头，用于定位和治疗引导，如图 1 和 2 所示换能器的中心所示。图3(b)、(e)和(g)。
用于内在阈值组织摧毁术（a、b）、冲击散射组织摧毁术（c、d）和沸腾组织解剖学（e、f、g）的换能器示例。
由于潜在的物理机制的差异和目标之间的差异，每种组织解剖方法所使用的仪器特征会有所不同。首先，所需的传播特性会影响换能器的聚焦强度，如其F数所示。尽管在固有阈值方法中要避免激励脉冲的非线性传播，但在沸腾组织解剖学和冲击散射组织解剖学中，非线性传播对于产生冲击是必需的。因此，许多涉及内在组织解剖学的研究（最好避免非线性传播）使用更强聚焦的换能器，F数约为 0.6 至0.75 [ 21,44,45 ], 77 ]，而冲击散射组织切片术经常使用聚焦度较低的换能器，F数大约在 0.7 到 1.0 之间 [ 2 , 3 , 78 - 80 ]。请注意，组织解剖换能器通常适合在不止一种方案中进行操作。例如，图1和图2所示的换能器。 3 ( c)和3 ( d)已成功用于冲击散射组织解剖学和沸腾组织解剖学[ 33、65、74、81、82 ]。沸腾组织切片倾向于使用较大的F-数字，大约在0.8和1.5之间[ 11、31、37、66、74、76 ] ，这有利于产生毫秒沸腾所需的高振幅冲击。图 3(e)显示了一个设计用于腹部目标沸腾组织解剖学的阵列，该阵列包含排列在球帽上的 256 个元件，并用于 [ 16 ] 和 [ 76 ] 中报告的研究。该阵列设计工作频率为 1.5 MHz，标称焦距为 12 cm，F值为 0.83。用于沸腾组织解剖学的较小单元件传感器的示例如图 3（f）所示并用于[ 11 ]、[ 13 ]和[ 10 ]中报告的研究，工作频率为2 MHz，孔径为4.4 cm，F数为1.0。
虽然换能器的焦距主要由治疗目标的深度决定，但应用所需的F数因此决定了换能器使用的孔径。一般来说，用于内在阈值组织解剖学的换能器阵列具有最大的孔径，其范围约为 10 cm 至 20 cm [ 44 , 45 , 77 ]，尽管较小的换能器已用于啮齿动物的体内实验 [ 83 ] ]。冲击散射组织解剖倾向于使用孔径约为 10 cm 至 15 cm 的换能器 [ 36 , 79 , 80]。沸腾组织解剖可以使用最小的换能器孔径来实现，范围约为 4 cm至14 cm [ 11,25,33,37,76,84,85 ]。
声学接入的可用性也会限制可使用的换能器的尺寸。例如，当使用内在阈值组织解剖学经颅在大脑中产生精确损伤时，可以采用覆盖大部分颅骨的强聚焦半球形阵列，并且由于高聚焦增益而具有优势。相反，在考虑前列腺消融时，体外声学通路受到限制，可经直肠使用的小型换能器是有利的。图3（g）显示了单元件2 MHz换能器，焦距为4 cm，孔径为5.0 mm × 3.5 mm，设计用于通过沸腾组织解剖进行前列腺消融[ 86-88 ]。
为组织解剖换能器供电的电子设备的实现面临着多重挑战，并且必须考虑声功率、换能器电输入阻抗和阵列元件数量的要求。首先，虽然时间平均功率通常约为几瓦，但组织解剖所需的峰值声功率水平范围可以从数百瓦到几千瓦[ 25 , 79]]。组织中的衰减，尤其是深层目标的衰减，会增加换能器必须产生的声功率以维持相同的焦点压力。对于阵列来说，每个换能器元件的独立驱动通道是理想的，这样每个元件的定时可以改变以进行电子聚焦和波束控制，这使得A类放大器对于具有大量元件的阵列来说过于昂贵。内在组织解剖学需要四种方法中最短的脉冲和最高的p- ，通常具有最高的峰值功率要求。在 2006 年的一项研究中 [ 89]，Hall 和 Cain 介绍了一种采用半桥配置 MOSFET 的开关放大器，具有 512 个独立通道，用于内在阈值组织解剖学和冲击散射组织解剖学的早期研究 [ 9 , 21 ]。 MOSFET 的输出通过一组调谐输出滤波器连接到换能器元件，允许将超过 1 kV 的电压施加到换能器元件。该放大器设计用于为每个输出通道提供 20 W 的功率，以产生小于 100 μs 的脉冲，但也能够在较低功率水平下以连续波模式运行。每个放大器通道均由在低成本 FPGA 上实现的微控制器驱动。
沸腾组织解剖的一个优点是使用较低的峰值功率水平，一些体内研究报告的值在240 W和650 W之间[ 25,30,37,85 ]。当以 1% 的占空比运行时，这些值对应于 2.4 W 至 6.5 W 的时间平均功率值。这些较低的功率水平允许使用较低的电压，从而使驱动电子设备的设计更加灵活。对于单元件传感器，商用现成的射频功率放大器可用于台式概念验证实验[ 11 ]。体内煮沸组织切片的其他研究已成功使用商业开发的 Alpinion VIFU-2000 临床前系统（Alpinion Medical Systems，Bothell，WA，USA），其峰值功率水平在 25 W 至 600 W 之间运行 [ 84 , 85 ]。另一方面，使用定制电子器件还可以对每个阵列元件的激励信号定时进行电子控制，例如在调整元件相位以调整通过不均匀层传播时的像差时[ 33 ]。在较高功率水平下，使用的长脉冲会导致放大器输出电压在脉冲持续时间内下降。 Maxwell等人对上一段中描述的半桥放大器设计进行了修改，以用于沸腾组织解剖学。 [ 74]，否则 10 ms 的脉冲长度将导致不可接受的电压降。为了解决这个问题，使用外部电容器组来存储长脉冲所需的能量，选择 9 mF 的净电容，以便对于 10000 周期脉冲，电容器两端的电压下降不超过 10%。 1兆赫。与储能电容器并联添加了较小的旁路电容器和阻尼电阻器的调谐阵列，以防止储能电容器及其自感引起的谐振。
对于 MR 引导应用，传感器必须使用 MR 兼容材料，以确保患者安全和图像质量，而不能使用黑色金属。在这种情况下，应尽量减少金属的总量。密歇根大学最近开发了一种经颅 MR 引导的组织解剖系统 [ 44 ]，该系统使用带有 3D 打印聚合物外壳和匹配层的烧结 PZT 元件以及尼龙框架。专为 MR 引导 HIFU 设计的市售系统也已成功用于离体和小动物体内研究中的煮沸组织解剖学和混合组织解剖学 [ 23 , 30 , 37 , 90]。临床系统 Sonalleve V1 和 V2（Profound Medical Inc，加拿大密西沙加）使用 256 个元件阵列，工作频率为 1.2 MHz，声波峰值功率水平高达 1000 W，F值分别为 0.94 和 1.03 [ 91 ]。临床前图像引导治疗系统（IGT，佩萨克，法国）使用 3 MHz 环形换能器阵列，直径为 48 毫米，F 数在 30-80 毫米范围内可变，由高达 350 W 的电力驱动 [ 90 , 92 ] 。
针对内窥镜组织解剖学，达尔豪斯大学的一个研究小组最近开发了孔径为 1 厘米或更小的微型高频聚焦致动器 [ 73 , 93 - 96 ]。图 3(b) [ 73 ]中展示了一种此类换能器的示例。该传感器采用工作频率为 6.3 MHz 的平面 PZT-5A 压电元件，与铝聚焦透镜耦合，该透镜设计用于聚焦在 6 mm 处，并涂有聚对二甲苯匹配层。治疗阵列中心的 4 毫米 x 4 毫米方孔包含一个共同配准的成像阵列，用于 30 MHz 的图像引导。该换能器可产生大于28 MPa的峰值负压，并成功用于体内消融大鼠脑组织和组织学结果显示亚毫米尺寸区域完全消融。
压电换能器可以传输的最大声功率受到多种因素的限制。首先，压电材料受到电压限制，应遵守该电压限制，以确保机械位移相对于激励电压的线性，通常约为每毫米厚度 100 V [ 97 , 98 ]]，而高压压电材料能够在每毫米厚度几千伏的电压下工作。还必须考虑接线和其他绝缘部件的额定电压。与组织解剖换能器更相关的问题是由于压电元件中的耗散而产生的热量。许多压电材料在高于居里温度时会失去晶体结构以及压电特性，这种现象称为“去极化”。对于纯 PZT 晶体，完全去极化发生在 350 °C 左右，尽管机电耦合在远低于此上限的温度下可能会降低。此外，许多压电陶瓷不是纯的，而是添加了特定的杂质来改变其电气或机械性能，从而降低最高工作温度。更远，许多其他结构材料（例如粘合剂、匹配层和聚合物透镜）的温度限制要低得多，在高功率水平下运行时需要考虑这一点。对于压电复合材料换能器来说尤其如此，其中小的压电柱嵌入聚合物基体中。常见的最高工作温度为 60 至 70 °C。因此，在设计用于组织解剖学的换能器时，应仔细考虑最大工作温度、电压和输出功率的限制。常见的最高工作温度为 60 至 70 °C。因此，在设计用于组织解剖学的换能器时，应仔细考虑最大工作温度、电压和输出功率的限制。常见的最高工作温度为 60 至 70 °C。因此，在设计用于组织解剖学的换能器时，应仔细考虑最大工作温度、电压和输出功率的限制。
4. 不同组织病理学方法的临床应用
组织解剖生物效应的非侵入性和独特性已导致大量临床应用，目前正在离体研究其用途、临床前和临床研究。组织解剖技术之间存在很大的重叠，这些技术可以同样有效地应用于中等尺度的目标，即大小约为 0.5-3 厘米，位于表面或具有不受肠道和骨骼阻碍的声窗，并且是细胞而不是纤维或钙化的目标。对于具有超出上述指定范围的特征的目标，组织解剖谱的某些部分可能更可取。因此，下面在组织解剖谱最佳部分的背景下讨论的应用按这三个特征进行分组——目标尺寸、声学通路以及组织刚度和韧性。
组织解剖学在声学可及的、柔软的中尺度目标中的应用。
如前所述，在这些目标中，大多数组织解剖技术同样适用并产生类似的结果。这些应用的例子包括肝脏和肾脏软肿瘤的肋下或部分经肋消融[ 33,99,100 ]，兽医患者的浅表肿瘤[ 101 ]，小动物实验中的肿瘤消融以研究组织解剖的下游免疫效应[ 34 , 85 , 102 - 105 ]，以及组织以外的软浅表目标的液化——血肿和脓肿[ 81]。这些目标可以通过可以是大的和/或强聚焦的传感器来访问，并且在所有情况下焦点的大小可以通过选择传感器工作频率和F数来控制——在每种技术的可行性限制内。
组织解剖学在管腔内应用和/或声窗受限的应用。
良性前列腺增生 (BPH) 治疗和局部癌症治疗中的前列腺消融是具有挑战性的体外声窗但直肠内通路畅通无阻的应用的典型示例。通过组织解剖液化缩小前列腺体积以缓解 BPH 症状是在 I 期临床试验中测试的第一个组织解剖应用[ 106 ]。在急性和慢性临床前研究中，在直肠内超声成像引导下，使用 700 kHz 换能器（13 cm 孔径， F数为 0.85）成功经腹对健康犬前列腺进行了试验性冲击散射组织解剖消融[ 107]。然而，尽管在超声成像中观察到高回声气泡云，但基于这些结果的原型临床设备 Vortx Rx 的试点试验并未对 25 名 BPH 患者产生可测量的前列腺体积缩小。假设有许多因素导致了这种差异，其中最重要的一个是缺乏足够的声窗（即未被骨头阻碍的路径）经会阴到达人类前列腺。
经直肠方法已在热 HIFU 临床中使用多年，在无阻碍的声窗方面更可取，但需要通常在较高频率（3-4 MHz）下工作的微型换能器，以增加焦点增益和热沉积。108 ]。迄今为止，这些换能器的表面积被认为不足以实现在较低频率下进行冲击散射组织解剖所需的焦点压力，从而提供临床相关的消融率。然而，沸腾组织解剖所需的局灶压力水平较低，最近显示可以使用尺寸和形状与临床 HIFU 设备相似的2 MHz 经直肠换能器（图 3 ）来实现 [ 86 , 88 ]]。在 130 W 峰值声功率下实现了 80 MPa 振幅的冲击锋，该功率不到制造商允许的最大功率的 30%。最近还证明了在同轴超声成像引导下使用该换能器成功地对犬前列腺进行体内沸腾组织切除消融[ 109 ]。这种方法的成功需要进一步研究使用更小尺寸和/或更低频率的换能器可实现的压力，用于腔内或间质应用，例如子宫肌瘤的经阴道消融[ 110 ]，心脏、肝脏和胰腺目标的内窥镜消融[ 110]。 111 , 112 ] 和基于导管的脑部消融[ 113] 已在热 HIFU 中进行了研究，但未在组织解剖学中进行了研究。
在声窗受限的应用中，一个重要的考虑因素是换能器几何形状与热 HIFU 中典型的球碗形状的偏差，以符合可用的声窗和超声处理几何形状。一种选择是在在线超声成像探头的高度尺寸上截断球对称换能器。这种截断有利于肋下，即以大角度接近肝脏和肾脏中的目标，以及 US 成像平面与 3D HIFU 场更好的共定位。这种肋下入路对于充满气体的器官（例如肠气、肺）很重要，这些器官很容易被治疗场损坏，但在在线 2D US 成像中可能不可见[ 101 ]。
具有高刚度和韧性的纤维组织
组织刚度通过其弹性模量来表示，弹性模量定义为剪切应力与产生的应变之比；组织韧性表征了导致骨折所需的应力，换句话说，就是组织的脆性程度。许多研究表明，高组织硬度会降低组织解剖治疗的效率[ 35、43、49、101 ] ，这可能是由于抑制了气泡的生长，而韧性的重要性直到最近才被忽视[ 114 ]]。具有高浓度胶原蛋白和/或弹性蛋白纤维的结缔组织既坚硬又坚韧，存在于许多病理组织中，例如良性前列腺增生和前列腺癌、子宫肌瘤、胰腺肿瘤及其转移瘤、胆管癌、疤痕组织以及健康组织例如肌腱、韧带、软骨和筋膜。所有上述组织都是组织解剖的目标，但结果目标可能不同：肿瘤的完全分割与诱导稀疏和局部损伤区域以促进愈合反应（肌腱、韧带和软骨）、软化（疤痕和疤痕）狭窄）或刺破囊肿壁。
就其对组织解剖损伤的抵抗力而言，BPH 组织可能是研究最彻底的纤维化组织。在上述 BPH 患者的冲击散射组织切片临床试验中 [ 106 ]，缺乏分割效果的假设原因之一是 BPH 的纤维性质。在最近发表的一项关于高韧性水凝胶中 700 kHz 冲击散射组织切片过程中气泡动力学的机械研究中，发现了“空化记忆”效应，即脉冲之间气泡不溶解以及每次脉冲时气泡出现在同一位置阻碍较高 PRF 下的完全分离，但在具有同等硬度的琼脂糖凝胶中则不然 [ 114]。在切除的人类 BPH 样本中，相同的高 PRF 暴露同样会导致孤立的损伤区域，而不是连续的分割损伤。高组织韧性效应的一个可能解释是，塌陷的气泡无法破坏高度柔韧的纤维，从而迁移并合并在一起形成更大的气泡，从而可能更有效。相反，用 1.5 MHz 的 BPH 对尸检人前列腺组织进行煮沸组织解剖暴露，实现了目标区域的完全分割 [ 115 ]。还证实，与 Sekar 等人报道的犬类前列腺相比，人类前列腺（健康的和有 BPH 变化的）每个焦点需要更多的脉冲才能完全分割。 （60 vs 15 脉冲，治疗时间 60 vs 15 秒），可能是由于其纤维性更强 [109 ]。在此应用中，有几个因素可能有助于提高沸腾组织切片的效率，包括由于雾化和流化而在单个脉冲内发生更严重的损伤、为气泡提供溶解时间的较低 PRF 以及可能导致局部加热的局部加热组件。胶原蛋白水解降低其韧性。 Smallcomb 等人报道了后一种机制。 [ 32] 当发现混合组织解剖方法通过结合引起部分或完全胶原蛋白或纤维蛋白水解的热量和空化作用的组合在破坏肌腱方面取得了一定的成功，空化作用可以成功地分离部分水解的纤维。总而言之，这些研究表明，在破坏坚韧的胶原组织方面，煮沸组织切片和混合组织切片比冲击散射组织切片更有效。
在比较纤维组织中的冲击散射和内在阈值组织解剖学时，根据最近报道的针对切除的人类子宫肌瘤的研究，具有 5 个周期脉冲持续时间的冲击散射组织解剖学仅实现了目标组织内分散的破坏区域的形成，类似于 BPH。116]。根据超声成像，固有阈值组织解剖暴露导致更明确的（即更少弥散的）气泡云，并且实现了完全分割，尽管仅在非常长的治疗时间内，比软组织消融所需的时间长了 100 倍以上。然而，应该指出的是，与单周期脉冲相比，5 周期脉冲以更高的 PRF 传输，这可能会混淆比较。这项研究的另一个有趣的方面是在所有成功的暴露中都存在凝固性坏死以及液化性坏死，这进一步支持了利用热量来增强分馏的概念。
另一种与组织解剖相关的坚硬材料是深静脉血栓 (DVT) 中回缩的血管内凝块，即慢性凝块的形成，最常见于腿部。凝块的成分和机械性能随着时间的推移而变化，从由高度多孔的纤维蛋白基质和大量嵌入的红细胞 (RBC) 和高含水量组成的相当软和脆的新鲜凝块，到具有更致密的纤维蛋白结构的更硬和更坚韧的回缩凝块，孔隙更少，含水量更低。新鲜凝块相对容易通过冲击散射或内在阈值组织解剖来分离 [ 20 , 57 ]；然而，在老化和回缩的血栓中，分割变得更具挑战性，并且需要传递更多的组织解剖脉冲。117 ]。组织解剖学与重组组织纤溶酶原激活剂 (rt-PA) 的普通凝块溶解相结合可加速治疗 [ 118 ]， p −增加至 35 MPa（即超出内在阈值），并且循环数也增加脉冲从 1 到 20 [ 119 ]。这些结果表明，在分割老化凝块时，冲击散射可能比内在阈值组织解剖学更有效。
在大脑中的应用
使用 HIFU 进行大脑热消融的主要挑战是颅骨的高衰减、反射和光束像差。为了解决这些问题，必须使用以低频（250-660 kHz）运行的大型半球形换能器阵列，必须开发基于头骨 CT 扫描的算法，以允许光束像差校正，但即便如此，也只有 10%的声功率将被传输到焦点[ 120]。此外，出于同样的原因，这些治疗的超声成像也是不可能的，这就需要使用 MR 成像和测温技术进行指导。尽管如此，在大脑特定部位进行消融治疗特发性震颤是 HIFU 热消融的首批临床适应症之一，在过去 10 年中已在临床上成功实施。然而，重要的是，由于颅骨过热的危险和电子束控制的限制，经颅消融仅限于相对较小且位于大脑中心的目标。后一个限制是由旁瓣相对幅度的增加以及通过电子束转向远离几何焦点来补偿焦点强度降低的必要性决定的。人们已经采取了各种努力来扩大治疗范围，但尚未找到最终的解决方案。
根据问题的几何形状，最适合经颅消融的组织解剖类型是内阈组织解剖，因为它使用大型、半球形、低频换能器，类似于经颅热 HIFU。临床应用包括消融脑肿瘤以及液化硬膜下和颅内血肿以进行后续引流。健康大脑的经颅内在阈值组织解剖和血肿液化的可行性已在体外和体内通过颅骨切除术的猪模型中通过人颅骨得到证明[ 19,121,122 ]]。开发了两种系统，早期的一种使用 500 kHz、256 元件半球形阵列，随后使用 MR 兼容的 700 kHz 128 元件阵列，具有F-数量为0.75，焦距均为15厘米。结果表明，根据 MR 测温法，可以在猪脑中安全地产生大小达 1 厘米的分割损伤，而不会导致头骨过热，距离头骨表面近 5 毫米。这种扩大电子聚焦控制范围（从而增加治疗包络线）的能力是因为旁瓣不涉及内在阈值组织解剖学中使用的非常短的半周期脉冲，而且还因为有更多的余量以补偿强度下降，因为时间平均声功率仍然很低。颅骨的光束像差在经颅组织解剖中与热 HIFU 中同样相关，并且需要开发相位校正方法 [ 123 - 125]。该方法将在下面（关于当前挑战的部分）进行更详细的描述，但基于通过单个组织解剖脉冲产生空化气泡，并使用换能器阵列的所有元件被动地监听其崩溃。
由于无法在经颅组织解剖治疗中利用超声成像进行实时治疗指导，因此开发了基于 MRI 和立体定向导航的替代方法来定位治疗、监测其进展并评估完整性。尽管这些方法不如基于超声成像的引导那么成熟，但这是目前活跃的研究领域[ 126 ]。
尽管尚未通过实验研究其他组织解剖方案对于经颅脑消融的可行性，但最近的一项数值模拟研究表明，使用曲率半径为 20 cm 的 1 MHz 换能器可以形成超过 60 MPa 振幅的冲击，并且F数为 1，但不超过换能器表面40 W/cm 2的技术限制[ 127 ]。如果经过实验证明，与半球形阵列相比，使用这些不太聚焦的换能器阵列可以简化对大脑不同区域和声耦合的访问，因为换能器在头骨周围机械移动和旋转的能力增强。
在微型目标中的应用
脑癌临床前啮齿动物模型中的经颅组织解剖学是一种应用，其中单个组织解剖学病变的尺寸必须非常小，在亚毫米到毫米范围内，而消融率并不是那么大的问题[ 73 ] 。重要的是，在这些情况下，病变球形度（即其轴向尺寸与横向尺寸相似）是一个优点。这也与啮齿动物的其他临床前研究相关，例如肾脏和肝脏小原位肿瘤消融后免疫反应的研究[83,85]、皮下肿瘤[4,101,103 ] 、基于组织解剖学的肝内细胞脱细胞化送货 [34 ]，并将肿瘤特异性细胞内生物标志物释放到循环中[ 84 ]。在这些情况下，所有组织解剖类型的使用被证明是可行的，同时需要使用每种组织解剖类型特有的频率上限，例如，6 MHz 用于固有阈值组织解剖[ 73 ]，1 MHz 用于冲击散射组织解剖，沸腾组织切片的频率为 1.5-3.5 MHz， F的下限-数字，即更集中的传感器。虽然病变小型化，特别是在轴向尺寸上，通过缩短脉冲和/或减少每个位置传递的脉冲数量，对于煮沸和混合组织切片来说是可行的，但冲击散射和内在阈值组织切片允许实现更高程度的组织切片。小型化 [ 73 , 83 ]。
另一种需要病变小型化的组织解剖应用是溶栓，特别是在 DVT 的情况下，其中血凝块的长度可以跨越数十厘米，但直径仅为 4-6 毫米。在这些治疗中，必须不损伤血管内皮层，并且不需要血块完全液化，只要实现一定程度的再通即可。因此，整个气泡云应当优选地被限制在凝块的内部。这种限制最容易通过冲击散射和内在阈值组织解剖类型来实现，并且两者都在这种情况下进行了研究[ 20、57、117、128 ]]，在一些研究中，后者显示出优于前者的安全性。另一方面，如前所述，陈旧的 DVT 凝块变得非常坚硬，而冲击分散组织解剖术似乎可以更有效地打破它们 [ 119 ]；这一发现值得进一步研究 DVT 组织解剖的最佳方案。
钻孔、刺穿和混合：液体和表面的组织解剖
在上述大多数应用中，组织的大量机械消融是组织解剖暴露的最终目标；还有其他应用需要在膜上打孔或刺穿，例如囊肿壁 [ 82 ] 或与液体接壤的组织层，例如心隔膜 ([ 3 , 129]]）。所有这些情况都意味着在垂直于膜纤维的方向（对应于 HIFU 光束轴）从与液囊内部或充满血液的心室接壤的一侧突破坚韧、有弹性的组织层。由于部分气泡云位于液体中，因此冲击散射组织解剖学已被证明是这些应用中最有效的治疗方法，即通过基于空化的分级与流化相结合，快速形成具有光滑壁的穿孔。当使用 1 MHz 的冲击散射组织切片进行离体穿刺时模拟输尿管囊肿壁，0.5-1 毫米厚的较长脉冲（5 比 2 个周期）在大约两分钟内产生更大的穿刺（1.2 比 0.8 毫米），可能是由于气泡云的尺寸较大。相反，BH 典型的 5 毫秒长脉冲本身不会产生穿孔，而是将冲击散射组织解剖术产生的较小穿孔扩大到 2.8 毫米。如此长的脉冲所固有的轴向高速流动很可能是造成这种效应的原因。
长期以来，人们都知道超声驱动的空化作用可以杀死悬浮液和生物膜中的细菌[ 130 ]。因此，应用代表一些最具破坏性的空化形式的组织解剖学来解决这个问题是很自然的[ 81 , 131 - 133]]。这里需要注意的是，细菌比细胞小得多（亚微米与几微米）以及空化云内气泡的大小，这使得它们不易受到组织解剖损伤。因此，不能指望组织解剖学能够清除大部分组织中的感染，同时保留组织本身。组织将不可避免地首先被破坏。这种组织破坏限制了组织解剖学在去除坚固的植入材料（例如手术网和导管）表面的生物膜以及对脓肿（脓液和细菌的封闭集合）进行消毒方面的应用。
生物膜形成了细菌栖息的保护性基质，其厚度可达数十微米，并且对抗生素治疗具有很强的抵抗力。用于疝气修复的外科网片样品上生长的金黄色葡萄球菌生物膜被证明可以通过冲击散射组织解剖术成功消除，平均杀死 5.4 个对数，而治疗对网片强度没有影响 [ 131 ]。清除输尿管导管内表面的细菌生物膜也有类似的结果[ 132]] 使用内在阈值组织解剖学。这些研究中的部分消毒效果可能是将细菌从生物膜上清除或清洗到邻近的液体中，在那里它们更容易被抗生素杀死。冲击散射和沸腾组织切片均显示可杀死猪脓肿中体外和体内悬浮液中的细菌，但杀灭率低于报道的生物膜（高达 3-log），可能是由于结果评估的差异（驱逐与杀死）。此外，由于流速较大，较长的沸腾组织解剖脉冲比同一传感器产生的冲击散射脉冲更快地液化粘性脓液，并且观察到两种方案的组合（首先液化，然后消毒）更有益。
5. 共同挑战和未来方向
软组织和骨骼造成的 HIFU 光束像差。
相位畸变，即在 HIFU 波前变化的相对相移，是由声路径内不同声速的组织层厚度的变化引起的。这些像差导致焦点区域的空间移位和加宽以及峰值焦点压力的降低。在软组织中，脂肪层由于声速较低（1420 m/s 与大多数水基组织的 1540 m/s）而引入最严重的像差效应，并且长期以来一直被认为是影响安全性和精度的重要挑战热 HIFU 治疗的可行性，特别是肾脏和乳房 [ 134 , 135]。如前所述，畸变的另一个主要来源是经颅应用中的头骨，因为与软组织相比，它具有不同的厚度和较高的声速[ 120 ]。作为一种基于 HIFU 的技术，组织解剖学也容易受到像差的有害影响，尽管不同的组织解剖学类型受到的影响方式有所不同。一般来说，使用较低的频率和较小占地面积的换能器（即较高的F数和/或较小的孔径尺寸）可以减少像差的影响；与内在阈值组织切片相比，依赖于冲击形成的技术（冲击散射和沸腾组织切片）受到的影响更大，因为波前必须同步才能在焦点处形成高振幅冲击[ 33，136-139 ]。像差可以通过使用多元件 HIFU 阵列并对所有阵列元件施加适当的相位延迟来补偿；主要问题是确定这些延误。在经颅 HIFU 应用中，脑组织相对于颅骨不移动，可以根据治疗前 CT 扫描以数字方式确定必要的相位校正。然而，对于根据患者定位而移动和变形的软组织，需要在治疗前实时确定校正。 Pernot 等人首先提出的一种方法。 [ 140]] 包括通过高振幅 HIFU 脉冲在焦点处使空化气泡成核，然后在 HIFU 换能器阵列的所有元件上接收与气泡破裂相关的声发射。这些信号到达阵列不同元件的到达时间的差异决定了补偿像差所需的相位延迟。这种方法已被用于经颅和软组织环境中的内在阈值组织解剖治疗，并被称为声空化发射（ACE）[ 124 , 125]。该方法成功地恢复了因像差而损失的大部分焦点压力幅度。主要限制与该方法的破坏性以及有核气泡空间位置的不确定性有关：它可能出现在焦点区域内的任何位置，而焦点区域本身可能由于像差而相对于焦点区域移动几毫米。预期目标。最近，通过使用两步经颅治疗方法，将基于 CT 的校正与 ACE 相结合，缓解了这一限制[ 123 ]。
Thomas 等人提出了另一种像差校正方法。 [ 136]] HIFU 阵列用于谐波成像脉冲/回波模式，以接收从焦点反向散射的非线性脉冲。最近相邻元件上的信号进行互相关以找到相对相位延迟，实现这些延迟，并重复脉冲回波测量。迭代地执行这些步骤，直到焦点处的波束和的幅度最大化。根据像差严重程度，需要进行 3-10 次迭代才能实现校正，从而在几秒钟内恢复大部分焦点压力幅度。为了使这种方法在存在生理运动的情况下可行，必须设计同步算法，以便在每次迭代时都会遇到焦点处的相同散射体[ 137]。在自由呼吸的猪中，这种方法可以显着降低在肝脏中进行沸腾组织解剖消融所需的输出功率。
关于组织解剖消融完整性的实时反馈。
同轴 B 型超声成像为组织解剖消融计划、靶向治疗进展和实时反馈提供了极好的手段；然而，有关治疗完整性的信息只是定性的。因为，如前所述，组织对组织切片损伤的敏感性具有固有的可变性，因此设计组织分割程度的定量、实时指标至关重要。迄今为止，已经提出了解决这个问题的几种方法，主要基于被动空化检测/成像[ 13、43、118、141 ]、剪切波弹性成像（SWE）[ 81、142 ]和彩色多普勒超声[ 16、143 ]。虽然许多研究表明，组织解剖过程中被动空化检测得出的指标与治疗结果相关[ 13,43,118,141 ] ，但它们量化的是气泡活动，而不是由此产生的组织液化程度。
由于组织解剖分割导致组织越来越软，因此很自然地探索 SWE 成像作为定量治疗监测工具 [ 81 , 142 ]。人们发现，在液化的早期阶段，它对治疗进展很敏感，而组织仍然保持一定的弹性并支持剪切波的传播，但在后期阶段，当它接近液体时，就不那么敏感了。此外，为了可靠地测量剪切波速度，成像探头必须靠近液化区域，从而排除了在典型同轴几何结构中使用 SWE 的可能性，并将其限制在治疗间和治疗后场景中。
评估组织弹性变化的另一种方法是测量其对每个组织解剖脉冲通过声辐射力和/或气泡云塌陷对其施加的影响的响应。仍保持弹性的完整或部分完整的组织会反弹，而液化的组织则不会，并且可能沿相反方向流动。因此，提出了通过同轴成像探头实现的超快多普勒成像来测量目标组织响应固有阈值[ 143 ]和沸腾组织解剖脉冲[ 16]的运动。]。由于脉冲持续时间的差异，报告的组织运动也不同。由毫秒长的沸腾组织切片脉冲引起的声辐射力导致组织移位或液体在脉冲期间从换能器流走。相反，短的固有阈值组织解剖脉冲不会产生显着的辐射力，但假设云内不对称塌陷气泡的净运动会导致远离换能器的位移。在两种组织切片方法中，脉冲将动量传递到组织后，组织会向换能器反弹，尽管速度非常不同 - 固有阈值约为 1 cm/s，沸腾组织切片约为 30-100 cm/s。因此，为这两种技术提出了不同的液化指标。对于内在阈值组织解剖学，发现到达峰值的时间回弹速度会增长，然后由于气泡持续时间逐渐延长而随着组织液化而饱和。对于沸腾组织解剖，发现回弹速度的绝对值从大约 20 厘米/秒增加到超过 100 厘米/秒，然后随着组织液化而饱和。此外，发现组织速度还取决于液化病变的大小：在较大的病变中，观察到组织在完全液化时以超过 100 cm/s 的速度从换能器流走。这些有希望的发现值得进一步研究响应组织解剖脉冲的组织运动，并开发和验证基于超快多普勒的定量治疗反馈指标。研究发现，由于气泡持续时间逐渐延长，达到峰值的回弹速度会增长，然后随着组织液化而饱和。对于沸腾组织解剖，发现回弹速度的绝对值从大约 20 厘米/秒增加到超过 100 厘米/秒，然后随着组织液化而饱和。此外，发现组织速度还取决于液化病变的大小：在较大的病变中，观察到组织在完全液化时以超过 100 cm/s 的速度从换能器流走。这些有希望的发现需要进一步研究响应组织解剖脉冲的组织运动，以及基于超快多普勒的定量治疗反馈指标的开发和验证。研究发现，由于气泡持续时间逐渐延长，达到峰值的回弹速度会增长，然后随着组织液化而饱和。对于沸腾组织解剖，发现回弹速度的绝对值从大约 20 厘米/秒增加到超过 100 厘米/秒，然后随着组织液化而饱和。此外，发现组织速度还取决于液化病变的大小：在较大的病变中，观察到组织在完全液化时以超过 100 cm/s 的速度从换能器流走。这些有希望的发现需要进一步研究响应组织解剖脉冲的组织运动，以及基于超快多普勒的定量治疗反馈指标的开发和验证。发现回弹速度的绝对值从大约 20 厘米/秒增加到超过 100 厘米/秒，然后随着组织液化而饱和。此外，发现组织速度还取决于液化病变的大小：在较大的病变中，观察到组织在完全液化时以超过 100 cm/s 的速度从换能器流走。这些有希望的发现需要进一步研究响应组织解剖脉冲的组织运动，以及基于超快多普勒的定量治疗反馈指标的开发和验证。发现回弹速度的绝对值从大约 20 厘米/秒增加到超过 100 厘米/秒，然后随着组织液化而饱和。此外，发现组织速度还取决于液化病变的大小：在较大的病变中，观察到组织在完全液化时以超过 100 cm/s 的速度从换能器流走。这些有希望的发现值得进一步研究响应组织解剖脉冲的组织运动，并开发和验证基于超快多普勒的定量治疗反馈指标。在较大的病变中，观察到组织在完全液化时以超过 100 厘米/秒的速度从换能器流走。这些有希望的发现需要进一步研究响应组织解剖脉冲的组织运动，以及基于超快多普勒的定量治疗反馈指标的开发和验证。在较大的病变中，观察到组织在完全液化时以超过 100 厘米/秒的速度从换能器流走。这些有希望的发现值得进一步研究响应组织解剖脉冲的组织运动，并开发和验证基于超快多普勒的定量治疗反馈指标。
替代成像引导方法。
虽然所有组织摧毁术的最大优点之一是，由于软组织和气泡之间的阻抗变化很大，可以用超声引导和监测，但当骨骼位于超声成像路径中时，超声成像引导非常困难。组织解剖学正在研究的两个主要区域包括肋骨后面和大脑中的目标。一些研究人员已转向磁共振（MR）成像作为替代方案。安东尼等人在组织和模拟组织模型中创建冲击散射组织摧毁术损伤后，将 B 型超声与 T2、T1 和弥散加权 MR 成像进行比较，发现被动空化成像比通过治疗后评估提供更好的液化预测B 模式或 MR 图像。他们还发现 T2 加权图像比事后 B 模式成像更准确地反映液化。由于 MR 预计对大脑监测特别有用，Lu 等人通过离体评估了治疗前和治疗后体内猪脑的前后MR成像人类头骨。他们发现 MR 明显的病变局限于预期目标体积内，并且组织学明显的消融区域与 MR 可见的消融区域之间具有良好的相关性。因此，虽然 MR 有可能在组织摧毁术治疗后监测病变，但它无法提供有关病变发展的实时反馈。此外，尺寸和成本削弱了超声引导组织摧毁术治疗的一些即时护理优势。用于监测组织摧毁术治疗的锥形束计算机断层扫描 (CBCT) 研究尚处于早期阶段。为此，库特鲁等人。 [ 145 ]开发了一种红细胞模型，其上铺有钡层，用于 B 型超声和 CBCT 上的病变可视化。瓦格纳等人使用 CBCT 和 2D 透视相结合来提高靶向性，并允许在没有超声引导的情况下实现组织解剖治疗的完全自动化。 CBCT 是一项很有前途的自动化组织摧毁术治疗技术；然而，它仍然缺乏治疗进展的实时反馈。
6. 结论
就像大多数成功的组织消融方法一样，组织摧毁术已发展成为一系列互补技术，每种技术都有特定的仪器要求、固有的优点和仅部分重叠的局限性。这反过来又扩大了组织摧毁术当前和潜在的临床应用数量，并促进了解决组织摧毁术技术常见挑战的研究的加速。鉴于首次临床试验的良好结果以及临床前和仪器研究的持续进展，这种增长预计将持续下去。
