BPROAD研究为降压目标SBP<120 mm Hg提供心血管获益的新证据

健康   2024-11-20 17:53   北京  

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山缨  李勇

复旦大学华山医院心脏科

近30年来,探索糖尿病合并高血压患者的最佳降压目标一直是高血压领域的研究热点。1998年UKPDS-38研究结果表明将血压从154/87 mm Hg降低至145/82 mm Hg,糖尿病患者心血管获益明显,糖尿病相关死亡风险降低32%,卒中风险降低44%。2007年ADVANCE的降压分支研究结果表明,进一步将糖尿病患者的血压从145/81 mm Hg降低到139/79 mm Hg,心血管死亡风险降低18%,全因死亡风险降低14%。然而,2010年发表的ACCORD-BPLT研究结果显示,将高血压合并糖尿病患者的血压水平从134/70 mm Hg降低至119/66 mm Hg,研究的主要终点(非致死性心肌梗死+非致死性卒中+心血管死亡)的风险降低却未达成显著性差异。


BPLTTC荟萃研究显示[1],收缩压(SBP)每降低5 mm Hg,主要心血管事件发生率下降10%左右,这种获益也可延续体现在基线SBP<120 mm Hg的患者中。随着2015年SPRINT研究[2]和2021年STEP研究[3]结果问世,降压目标SBP<130 mm Hg已成为国内外高血压指南比较一致的推荐。今年6月公布的针对降压目标(SBP<120 mm Hg vs SBP<140 mm Hg)的随机、开放、盲法终点事件判定的ESPRIT研究[4],首次证实降压目标SBP<120 mm Hg能较SBP<140 mm Hg进一步降低主要心血管事件发生率12% (HR 0.88;95%CI:0.78~0.99;P=0.028)。该研究中糖尿病患者占38.8%,亚组分析显示,伴或不伴糖尿病,强化降压组心血管事件获益都得到一致性体现。

因此,糖尿病患者高血压患者的强化降压治疗和管理,就是一个亟需明确回答的问题。2024年11月16日在第74届美国心脏协会科学年会(AHA 2024)的首场最新临床试验结果揭晓会场上,上海学者发布了来自中国的糖尿病人群降压目标研究(BPROAD研究)[5]结果,相关论文同时在新英格兰医学杂志在线全文发表。结果显示糖尿病人群进行强化降压(SBP<120 mm Hg)能较标准降压(SBP<140 mm Hg)显著降低主要心血管终点事件发生(HR 0.79;95%CI:0.69~0.90)。该研究不仅为糖尿病人群强化降压提供获益证据,更为广泛高血压患者进一步强化降压目标至SBP<120 mm Hg提供临床证据。

李勇

复旦大学医学院内科学教授
复旦大学附属华山医院内科学(心血管病学)主任医师
复旦大学博士研究生导师
中国高血压联盟副主席
中国国家心血管病专家委员会委员
国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会常务委员
中华医学会心血管病学分会高血压学组委员
中国医师协会高血压专业委员会常务委员
中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员
中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员
上海医学会心血管病学会委员、高血压学组组长
Fellow of the European Society of Cardiology (FESC)


山缨

复旦大学附属华山医院心内科主任医师
中国医促会高血压病学分会第三届委员会委员
中国研究型医院学会高血压专业委员会委员
上海医学会心血管学会高血压学组秘书
擅长高血压(尤其是难治性高血压)、高脂血症、心脏代谢性疾病、心力衰竭、冠心病等综合治疗。擅长非创伤性心脏影像诊断。熟悉心血管疾病和药物临床研究


BPROAD研究——强化降压治疗的大型多中心临床对照研究



BPROAD研究是一项2019年启动的在中国145个临床中心开展的随机、开放、盲法终点判定的对照研究,入选50岁以上2型糖尿病、SBP在130~180 mm Hg(已用降压药物者)或SBP≥140 mm Hg(未用降压药物)、且伴高心血管风险者12821例,按1:1比例随机分入SBP<120 mm Hg组或SBP<140 mm Hg组治疗5年。研究主要终点为心血管复合结局事件,包括非致死性卒中、非致死性心梗、因心衰治疗或入院以及心血管死亡。入选患者平均年龄63.8±7.5岁,随访1年时,强化降压组和标准降压组血压分别达到121.6 mm Hg和133.2 mm Hg(图1),中位随访4.2年,两组的主要终点事件率分别为1.65/100病人年和2.09/100病人年(HR 0.79, 95%CI:0.69~0.90; P<0.001)(图2)。两组严重不良事件发生率相似。


图1 研究期间两组收缩压变化


图2 主要终点事件Kaplan-Meier生存率曲线



BPROAD研究结果为糖尿病患者强化降压目标至SBP<120 mm Hg提供强力支持



2010年公布的ACCORD研究[6],采用随机分组平行对照的研究设计,在4733例糖尿病合并高血压患者中,考察不同降压目标水平(强化降压组SBP<120 mm Hg vs 标准降压组SBP<140 mm Hg)对心血管不良结局事件风险的影响。结果显示,研究的主要终点(非致死性心肌梗死+非致死性卒中+心血管死亡)风险降低未达统计学显著性差异。提示强化降压治疗SBP<120 mm Hg组并未能得到比标准降压组SBP<140 mm Hg组更大的心血管事件获益。

ACCORD研究是一个在2型糖尿病中完成的前瞻性随机对照2*2析因临床试验。符合入选标准患者,首次随机分入标准降糖组(HbA1c<7.0%~7.9%)或强化降糖组(HbA1c<6.0%)在此基础上,对甘油三酯<750 mg/dL者,再随机化分入辛伐他汀+安慰剂组或辛伐他汀家非诺贝特组,对合并高血压患者,再次随机化分入标准降压组(SBP<140mm Hg)或强化降压组(SBP<120mm Hg)。中期分析发现强化降糖组全因死亡和心血管死亡均较标准降糖组显著升高(分别升高22%和35%),因此降糖试验提前终止。但降脂试验和降压试验继续进行,直至研究计划完成。

图3 ACCORD研究2*2分组


ACCORD-BPLT研究事后分析结果显示强化降压组的主要终点事件风险呈降低趋势(HR 0.88,95%CI:0.73~1.06),但未达到研究设计的统计学显著性差异水平。可能的原因有:(1)样本量估算的误差。ACCORD研究过程中,实际的主要终点事件的年发生率(2.09%),远低于研究设计预估(4.0%),以致入选并进入随机分组的受试患者样本量偏少,统计分析时效能不足。(2)ACCORD血压研究部分样本量仅4733例,其阴性结果可能与统计学把握度不够有关。(3)ACCORD研究为2*2析因分析设计,同时评估多个干预靶标/因素对共同的临床终点事件的影响。因而可能会存在不同靶标/因素间的交互作用,强化降糖组表现出来的强烈的心血管不利影响,可能成为降压试验分支背景噪音(background noise)干扰/掩盖了强化降压所带来的心血管获益,也可能是ACCORD研究中强化降压组未能获益的原因之一。

BPROAD研究是在糖尿病合并高血压人群中,以降压目标单一因素为随机分组依据,按预设主要终点事件率为2%,两组间事件率差异20%计算样本量,因此,其实际纳入病例(12821例)远超ACCORD研究,随机分组后,两组基线特征均衡,结果显示SBP<120 mm Hg组的主要心血管复合终点事件率显著较标准SBP<140 mm Hg组下降21%(P<0.001)。因此,该研究弥补了ACCORD研究的局限性,明确回答了ACCORD-BPLT研究未能回答的强化降压治疗能为糖尿病合并高血压患者带来显著的临床预后改善,为强化降压(SBP<120 mm Hg)取得心血管事件风险进一步降低提供充分而确凿的循证医学证据。



SBP<120 mm Hg可能成为适合中国大部分高血压人群的降压目标



2015年SPRINT研究开启新一轮强化降压目标的研究之路,该研究入选的是欧美50岁以上的高血压人群,分别以SBP<120 mm Hg为强化降压组和SBP<140 mm Hg为标准降压组,在1年治疗后两组收缩压分别达到121.4 mm Hg和136.2 mm Hg,3.26年中位随访期间,强化降压组主要心血管终点事件发生风险较标准治疗组显著下降25%,且全因死亡风险也显著下降27%。该研究中>75岁的高龄老人亚组,也得到和整体研究一致的研究结果。但该研究中未纳入糖尿病和卒中史患者。

2021年,以我国老年高血压人群为研究对象的STEP研究结果问世,8511例60岁~80岁老年高血压患者,随机分入目标SBP 110 mm Hg~130 mm Hg组和目标SBP 130 mm Hg~150 mm Hg组,研究1年后两组平均SBP分别降低至127.5 mm Hg和135.3 mm Hg。中位随访时间3.34年,SBP 110 mm Hg~130 mm Hg组较SBP 130 mm Hg~150 mm Hg组主要终点事件发生率显著下降26%。STEP研究纳入人群中纳入了19%有糖尿病患者,弥补了SPRINT研究人群的局限性,但该研究未纳入已经有卒中史的患者。

今年6月份,又一项来自我国高血压人群的比较降压目标SBP<120 mm Hg vs SBP<140 mm Hg的ESPRIT研究公布结果,11255例(包括已有糖尿病史或卒中史患者),按1:1比例,随机分入降压目标SBP<120 mm Hg和SBP<140 mm Hg组,中位随访3.4年。研究结束时,强化降压组的SBP为119.1 mm Hg,标准降压组的SBP为134.8 mm Hg。SBP<120 mm Hg组较SBP<140 mm Hg组主要终点事件发生率显著下降12%(HR 0.88, 95% CI:0.78~0.99;P=0.028),研究设计时预设的糖尿病亚组和卒中亚组中,一致性地体现了强化降压带来显著心血管获益。ESPRIT研究人群,较STEP研究纳入了更多二级预防人群。

最新发表的BPROAD研究结果,再一次验证了我国糖尿病伴高血压患者,降压目标进下移至SBP<120 mm Hg能带来更显著心血管获益证据。上述四项研究中的三项均以我国高血压人群为研究对象,涵盖了老年及高龄人群、心血管一级预防人群以及糖尿病人群和卒中等二级预防人群,因此SBP<120 mm Hg可能成为适合中国大部分高血压人群的降压目标。

STEP研究、ESPRIT研究到BPROAD研究的结果不仅会改写中国高血压诊治指南,还将转变国人的高血压临床治疗理念,也会成为全球各国高血压诊疗中的重要参考依据。



降压目标SBP<120 mm Hg的安全性如何?



从安全性角度来看,ESPRIT研究中,强化降压组(SBP<120 mm Hg)的晕厥发生率显著高于标准治疗组(SBP<140 mm Hg),分别为0.4%和0.1%,但绝大多数患者都能耐受强化降压。BPROAD研究中,强化降压组(SBP<120 mm Hg)症状性低血压较标准治疗组(SBP<140 mm Hg)更多见(0.1% vs 0.015%,P=0.05),高钾血症(>5.5 mmol/L)发生率略高(2.8% vs 2.0%, P=0.003)。但两组肾功能不全进展无显著差异。从绝对数字来看,强化降压治疗从整体上来看并没有带来严重安全性方面的顾虑。


尽管如此,RCT研究结论的临床推广仍需慎重,比如肾小球滤过率<30 ml/min/1.73m2者、或蛋白尿显著者(24小时蛋白尿>1g者)、近期(3月内)有心血管事件发生或介入治疗者、老年痴呆患者以及1型糖尿病等都属于ESPRIT研究和BPROAD研究的排除标准,因此,对这小部分高血压患者是否能采纳SBP<120 mm Hg的强化目标,仍缺乏足够证据支持。




我国高血压患者强化降压目标SBP<120 mm Hg有可及性吗?



STEP研究、ESPRIT研究、BPROAD研究中,为达SBP<130 mm Hg和SBP<120 mm Hg,受试者所需平均降压药物个数分别为2.7个、2.8个和2.2个,在降压药物可获得性和可负担性有保证的前提下,降压目标SBP<120 mm Hg应有可及性。但在BPROAD研究5年末,强化降压组患者SBP<120 mm Hg的比例仅70%左右,仍有30%患者尽管在5年中接受了每6个月的规律随访和药物调整,依旧没能达到SBP<120 mm Hg。临床研究中,受试者得到研究医生的关注度远高于临床实践中的高血压患者,但为何仍有30%受试者无法达到SBP <120 mm Hg?因此,进一步对BPROAD研究进行事后分析,也许对未来进一步落实强化降压目标SBP<120 mm Hg具有重要指导意义。



BPROAD研究仍存在局限性,还需更多研究证据


尽管BPROAD研究结果显示,强化降压治疗显著降低了研究设计中主要终点(包括非致死性卒中、非致死性心梗、因心衰治疗或入院以及心血管死亡)的风险。不过,主要终点事件的组分中,除了卒中事件显著降低外,其余单项心血管事件,如致死或非致死性心梗、因心力衰竭入院或治疗、心血管死亡、全因死亡等不良事件风险降低幅度均未达统计学意义,这可能与5年研究时间内单项心血管事件数不足以获得统计学显著差异有关。其次,考虑到BPROAD研究期间正值COVID-19疫情期间,受试者的随访、用药和管理质量难免受到不同程度影响。第三,部分患者采纳了电话随访形式记录其家庭血压,但仍有部分随访采用诊室血压,见图4。既往研究已发现,诊室血压往往略高于家庭自测血压约5 mm Hg,因此,在BPROAD研究中,降压目标SBP<120 mm Hg,究竟是以诊室血压为标准,还是以家庭自测血压为标准,文章中并未就此讨论。第四,BPROAD研究中,强化降压组和标准降压组,在治疗5年末,平均舒张压差别显著(见图5),因此,该研究中主要复合心血管事件获益并不能完全独立的以收缩压差别来解释,舒张压或者脉压的降低幅度应该作为后续分析的一个重要线索。

图4 研究期间的诊室随访(蓝色)和电话随访次数(红色)


图5 随访期间平均舒张压




强化降压治疗和血压管理:从STEP、ESPRIT、BPROAD到临床实践



在中国,心脑血管疾病死亡率已经是国人死亡的首位原因,超过41%的国人死于心脑血管疾病。同时,中国是世界上高血压人口数和糖尿病人口数最多的国家。近20年来流行病学资料表明,高血压是我国心脑血管疾病首要危险因素。


我国是卒中大国。相比20年前,我国冠心病的致残率和致死率在持续增高,同时卒中的致死率和致残率始终居高不下。尤其在高血压人群中,卒中发病率依然比心肌梗死发病率高2~4倍。此外,心力衰竭的患病率正在快速增加中。


已经有大量临床试验和真实世界研究结果表明,高血压患者的SBP每降低10 mm Hg,维持4年,心肌梗死、卒中、心力衰竭的发病风险分别降低达20%、30%~40%和40%~50%。降压治疗尤其是强化降压治疗对预防和管理心脑血管疾病,尤其是卒中、心力衰竭和心肌梗死均具有极其重要的临床意义。


与既往来自中国高血压患者人群的降压临床试验结果相似,在BPROAD研究的主要临床终点事件显示,糖尿病合并高血压患者最主要的不良结局事件依然是卒中事件。而强化降压组不仅获得了主要终点(心肌梗死+卒中+心力衰竭+心血管死亡的复合终点)事件风险显著降低,而且,在主要终点事件的组分中,致死或非致死性卒中风险降低最显著,且达到统计学显著性差异(HR 0.79,95CI:0.67~0.92)。


因此,STEP研究、ESPRIT研究以及BPROAD研究的结果,对我国心脑血管疾病预防和控制具有极大的现实意义。推广家庭血压监测,及早发现血压升高及高血压患者,及早启动降压药物和长期维持血压达标管理,能在广大的高血压人群中,取得更大的心血管健康获益, 




参考文献

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[1]Pharmacological blood pressure lowering for primary and secondary prevention of cardiovascular disease across different levels of blood pressure: an individual participant-level data meta-analysis. Lancet 2021;397(10285):1625-36. doi: 10.1016/s0140-6736(21)00590-0 [published Online First: 2021/05/03]
[2]Wright JT, Jr., Williamson JD, Whelton PK, et al. A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N Engl J Med 2015;373(22):2103-16. doi: 10.1056/NEJMoa1511939 [published Online First: 2015/11/10]
[3]Zhang W, Zhang S, Deng Y, et al. Trial of Intensive Blood-Pressure Control in Older Patients with Hypertension. N Engl J Med 2021;385(14):1268-79. doi: 10.1056/NEJMoa2111437 [published Online First: 2021/09/08]
[4]Liu J, Li Y, Ge J, et al. Lowering systolic blood pressure to less than 120 mm Hg versus less than 140 mm Hg in patients with high cardiovascular risk with and without diabetes or previous stroke: an open-label, blinded-outcome, randomised trial. Lancet 2024;404(10449):245-55. doi: 10.1016/s0140-6736(24)01028-6 [published Online First: 2024/07/01]
[5]Bi Y, Li M, Liu Y, et al. Intensive Blood-Pressure Control in Patients with Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine;0(0) doi: doi:10.1056/NEJMoa2412006
[6]Cushman WC, Evans GW, Byington RP, et al. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362(17):1575-85. doi: 10.1056/NEJMoa1001286 [published Online First: 2010/03/17]

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(来源:《心肾代谢时讯》编辑部)


国际循环
《国际循环》于2004年创刊,由著名心血管专家胡大一教授担任总编辑,以“同步传真国际循环进展”为办刊宗旨,以循证医学理念为指导思想,采用全媒体组合报道模式,致力于为国内广大心脑血管临床、教研人员搭建一座与国际接轨的桥梁。
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