AHA2024：血脂领域百年突破 AHA100年见证
健康
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2024-11-18 20:34
北京
心血管疾病（CVD）是全球健康的重大威胁，血脂异常作为关键危险因素，一直是医学研究的焦点。在2024年11月16~18日于芝加哥举行的美国心脏协会科学年会（AHA 2024）上，血脂领域的研究成果璀璨夺目，涵盖血脂管理现状分析、脂蛋白（a）[Lp(a)]与心血管疾病关系的深入探索以及血脂管理新靶点等多个方面，为我们进一步理解和应对血脂相关问题提供了新的视角和重要依据。
心血管高风险患者的血脂管理现状：大多数患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）控制不理想
在心肌梗死或卒中前对心血管（CV）高风险患者进行早期降脂治疗干预可能具有重大公共卫生效益。一项观察性研究[1]（VESALIUS-REAL）评估了无心肌梗死或卒中病史的心血管高风险患者在全球范围内的真实世界情况。结果显示，在518 852例美国患者中，43%的患者患有冠状动脉疾病，34%患有高危糖尿病（DM）。中位LDL-C、非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和载脂蛋白B分别为114 mg/dL（Q1~Q3：97~138 mg/dL）、141 mg/dL（122~168 mg/dL）和92 mg/dL（181~110 mg/dL）。约22%的患者接受背景降脂治疗（LLT），其中87%接受他汀类药物单药治疗。大多数患者的LDL-C控制不理想，且未接受任何LLT（表1）。这一发现提示，在心血管高风险患者中，存在降脂治疗的巨大差距，未来应加强对这类患者的早期识别和积极干预，以降低心血管事件风险，改善患者预后。表1. VESALIUS-REAL研究患者基线数据
在真实世界中，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）人群的LDL-C的管理仍然存在巨大挑战。研究[2]利用标记化方法将VICTORION-INITIATE研究试验数据与真实世界数据（RWD）相联系，全面探究患者入组前3年的LLT情况。研究结果显示，入组患者血脂知晓率低，在总体试验前，有25.8%的患者未接受过任何形式的血脂检测；治疗率低，仅有66.1%接受了LLT，且主要以他汀类为主（64.5%），非他汀类LLT处方较少，其中使用依折麦布占比4.4%，前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂（PCSK9i）占比4.4%；血脂达标率差，在接受LLT的患者中，平均LDL-C水平仍高于推荐的降脂目标值；在发生ASCVD事件后，仍有31%的患者未接受LLT（表2）。这个现状凸显了更积极管理LDL-C的必要性。表2. VICTORION- INITIATE研究前3年降脂治疗情况
IF：Inclisiran First，UC：Usual Care
Lp(a)与ASCVD风险：大规模真实世界数据的新见解
一项基于美国医疗保险（Medicare）、商业保险和医疗补助（Medicaid）计划的大规模真实世界数据研究[3]，揭示了Lp(a)水平升高与ASCVD事件和死亡风险增加显著相关。该研究纳入了2017~2022年期间患有ASCVD的2880万患者，其中180 240例患者有Lp(a)检测数据。研究结果显示，与Lp(a)<30 mg/dL相比，Lp(a)水平在≥30~<50 mg/dL、≥50~<70 mg/dL、≥70~<90 mg/dL和≥90 mg/dL的患者，心血管事件风险分别增加了7%、10%、16%和26%（P值均<0.0001）（图1），且Lp(a)≥90 mg/dL时全因死亡风险增加了1.11倍。这一发现进一步强调了Lp(a)作为ASCVD独立风险因素的重要性，并提示临床上应加强对Lp(a)的筛查和监测。此外，研究还发现不同种族和民族间的Lp(a)水平存在差异，黑人患者最高（50 mg/dL/111 nmol/L），其次是亚洲人（13.5 mg/dL/35.5 nmol/L）、白人（13 mg/dL/32 nmol/L）和西班牙裔美国人（11.5 mg/dL/29 nmol/L）。图1. Lp(a)水平与ASCVD风险和死亡率之间的关联
研究人员对PubMed、SCOPUS和Embase数据库进行系统检索，纳入6项评估Lp(a)水平与斑块易损性（薄帽纤维粥样斑块[TCFA]或富含脂质斑块[LR]）相关性的观察性研究[4]。共涉及806例患者，其中503例定义为低Lp(a)水平，303例为高Lp(a)高水平。分析显示，高Lp(a)水平患者发生TCFA和LR的风险分别增加了2.61倍和2.80倍（图2）。这一发现首次揭示了Lp(a)水平与斑块易损性之间的关联，为Lp(a)作为动脉粥样硬化风险分层工具的潜力提供了新的证据。![]()
图2. Lp(a)水平与TCFA的关联
血管生成素样蛋白 3（ANGPTL3）与主要心血管不良事件（MACE）：新研究新视角
血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）作为新兴降脂药物的靶点，近年来受到了广泛关注。该研究[5]纳入了311例CVD患者，分析了ANGPTL3水平与患者临床特征以及一年内MACE发生率之间的关联。MACE包括全因死亡、非致死性心肌梗死、心力衰竭住院和缺血性卒中。多变量分析显示性别、C反应蛋白（CRP）、估算肾小球滤过率（eGFR）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和血红蛋白（Hb）水平是血清ANGPTL3水平的独立决定因素。多变量Cox回归分析显示ANGPTL3水平升高是MACE的独立决定因素（HR 1.01；95%CI%：1.00~1.02；P= 0.018）。这一发现为心血管疾病的风险评估提供了新的生物标志物，有助于临床医生更精准地识别高危患者，提前采取干预措施，改善患者预后。空腹血清甘油三酯（TG）水平升高与CVD风险增加密切相关。Olezarsen是一种N-乙酰半乳糖胺结合的反义寡核苷酸，它靶向作用于肝脏载脂蛋白C-Ⅲ（apo-C3）mRNA，抑制apo-C3的产生，可以降低TG水平，进而有望降低CVD风险。一项系统综述和荟萃分析[7]评估了Olezarsen在降低高甘油三酯血症患者TG水平的有效性和安全性。研究纳入了3项随机对照试验（RCTs），共涉及334例患者，其中248例接受Olezarsen治疗，86例接受安慰剂治疗。结果显示，Olezarsen治疗6个月后，患者TG水平显著降低（SMD -52.04，95%CI：-64.55~-39.52；P<0.00001），同时apo-C3、apo-B48和非HDL-C水平均显著降低（图3）。安全性方面，olezarsen未表现出显著副作用。这一发现为高甘油三酯血症患者提供了新的治疗选择。![]()
图3. Olezarsen对血脂水平的影响
家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）是一种罕见的难治性疾病，伴有持续性乳糜微粒血症和急性胰腺炎（AP）风险。Plozasiran是一种siRNA，可降低肝脏载脂蛋白（apo）C-III 水平。在PALISADE III期、多中心、双盲、安慰剂对照试验[8]中，75例FCS患者，随机分配至Plozasiran（25 mg或50 mg）或安慰剂治疗12个月。研究结果显示，在25 mg剂量组，与基线相比，第10个月时，Plozasiran降低了中位TG水平80%（基线中位数2044 mg/dL），并减少了AP的发生率（OR 0.17；95%CI：0.03~0.94，P=0.03）。此外，Plozasiran还显著降低非HDL-C、残余胆固醇和总胆固醇水平，同时增加HDL-C水平。LDL-C从基线时的平均值24 mg/dL升高至第10个月时的49 mg/dL（P< 0.05），但apo B无变化。且治疗相关不良事件（TEAE）的比例与安慰剂相似，重度和严重事件在 Plozasiran 组比安慰剂组少见。这项研究为Plozasiran治疗FCS提供了疗效和安全性的有力证据，也提示其在降低轻度至中度ASCVD风险的潜在价值。Lcosapent Ethyl降低TG，心血管保护再添新证
REDUCE-IT试验是一项多国、双盲研究[9]，评估了Icosapent Ethyl（IPE）在心血管事件后患者中的应用，无论是否伴有冠状动脉疾病（CAD）。研究纳入了8179例接受他汀治疗、LDL-C控制良好但TG水平升高、具有心血管风险的患者。结果显示，IPE显著降低了主要心血管事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、冠状动脉血运重建和不稳定型心绞痛住院）的风险。在有CAD病史患者中，IPE 使首次事件相对风险降低25%，总主要终点事件（首次加复发）降低 32%；无CAD病史患者中，风险降低更为显著，分别为34%和47%（图4）。这些数据表明，IPE在他汀类药物治疗的心血管疾病患者中显示出显著心血管益处，有和无CAD病史患者的心血管事件绝对和相对风险均大幅降低。![]()
图4.IPE对主要心血管事件的影响
Bempedoic Acid（ACLi）与Ezetimibe联用降LDL-C效果显著
一项回顾性队列研究[10]评估了Bempedoic Acid（BA）联合Ezetimibe（EZE）在真实世界中降低LDL-C的效果。研究纳入615例接受BA+EZE治疗的患者（平均年龄62±11岁，52% 为女性）。基线时，64%的患者在过去12个月内有他汀类药物使用证据，平均LDL-C为131±52 mg/dl。结果显示，治疗3个月后，患者LDL-C水平显著降低28%（至94±47 mg/dL），并持续至12个月（降低22%，至102±47 mg/dL）。此外，3个月时达到LDL-C<100 mg/dL的患者比例从基线时的30%增加到67%，并持续到12个月（55%）。这项研究提示了在真实世界中使用BA+EZE，LDL-C可以早期持续改善（图5）。![]()
图5. BA+ EZE对LDL-C水平的影响
AHA2024 会议上展示的血脂研究成果丰硕且意义深远。研究强调了早期降脂治疗在心血管高风险患者中的重要性，并揭示了Lp(a)作为ASCVD独立风险因素的重要性以及与易损斑块的关联。这些研究成果不仅丰富了我们对血脂异常和心血管疾病关系的理解，也为未来的临床实践提供了有力的科学依据。在血脂管理新靶点方面，Olezarsen、Plozasiran、Bempedoic Acid 与 Ezetimibe 联用以及IPE等药物的研究为血脂异常的治疗带来了更多选择和希望，它们在降低甘油三酯、LDL - C 等血脂指标，预测改善心血管事件中展现出良好疗效与安全性，为不同类型血脂异常患者提供了个性化治疗的可能。同时，未来我们期待更多高质量的研究来进一步验证这些发现，并推动血脂管理和心血管疾病预防领域的持续发展。1.Queenie Chan, et al. Clinical characteristics and treatment of high-risk cardiovascular patients without prior myocardial infarction or stroke: VESALIUS-REAL - results from US. Presented at AHA Scientific Sessions, November 2024.2.Fatima Rodriguez, et al. A 3-Year, Pre-Trial, Real-world Data Analysis of Patients Enrolled in VICTORION-INITIATE: Insights Using Tokenization. Presented at AHA Scientific Sessions, November 2024.3. Xingdi Hu, et al. Association between Elevated Lipoprotein(a) and Cardiovascular Events and Mortality in a Nationally Representative Sample of US Medicare, Medicaid, and Commercial Enrollees with ASCVD. Presented at AHA Scientific Sessions, November 2024.4. Arankesh Mahadevan, et al. Association Between Lipoprotein A Levels and Vulnerable Atherosclerotic Plaques: Meta-Analysis. Presented at AHA Scientific Sessions, November 2024.5. Hiroki Tanaka, et al. Clinical Determinants and Prognostic Significance of Angiopoietin-like Protein 3 in Patients with Cardiovascular Disease. Presented at AHA Scientific Sessions, November 2024.6. Jie Zeng, et al. A Novel RNA Interference Agent RN0191 Lowering Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9, Low-density Lipoprotein Cholesterol and Other Lipid Biomarkers in Healthy Volunteers with Elevated LDL Cholesterol: A Randomized, Single-blind, Placebo-controlled, Phase 1 Trial. Presented at AHA Scientific Sessions, November 2024.7.Osama Ijaz, et al. Assessing the Efficacy and Safety of Olezarsen in Lowering Triglyceride Levels: A Systematic Review and Meta-Analysis. Presented at AHA Scientific Sessions, November 2024.8.Gerald F. Watts, et al. PALISADE: A Phase 3 Study to Assess the Efficacy and Safety of Plozasiran in adults with Genetically or Clinically-Defined Familial Chylomicronemia Syndrome (FCS) at high risk of Acute Pancreatitis (AP). Presented at AHA Scientific Sessions, November 2024.9. Rahul Aggarwal, et al. Substantial cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl in patients with prior cardiovascular events regardless of coronary artery disease history: REDUCE-IT CAD. Presented at AHA Scientific Sessions, November 2024.10. James Nelson, et al. Effectiveness of Lipid-lowering therapy with Bempedoic Acid plus Ezetimibe in a Real-world Cohort. Presented at AHA Scientific Sessions, November 2024.审批码TQJ0034286-79131，有效期为2024-11-18至2025-11-17，资料过期，视同作废![]()
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