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副标题：APRV和LTV在ARDS中的生理作用
摘要
背景
不同通气策略对急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者的生理影响有待进一步了解。
研究的问题
在控制机械通气的ARDS患者中，气道压力释放通气(APRV)与小潮气量通气(LTV)相比，是否能改善肺通气灌注匹配和通气均匀性?
研究设计与方法
本研究为单中心随机对照试验。中重度ARDS患者随机采用APRV或LTV通气。电阻抗断层扫描(EIT)评估肺通气和灌注。在随机化前(0h)以及随机化后12和24小时收集了基于EIT的数据和与呼吸和血流动力学状况相关的临床变量。
结果
共纳入40例受试者，随机分为APRV组和LTV组(每组20例)。在24小时的试验期间，使用APRV的患者相较于LTV的患者表现出明显的背部通气增加（差异值(24h-0h)，中位数[25-75百分位数]:10.82% [2.62-13.74]vs 0.12% [-2.81-4.76]，P = .017), 背侧分流减少 (-4.67% [-6.83–0.59] vs 1.73% [-0.95–5.53], P = .008) , 背部通气-灌注匹配增加 (4.13% [-0.26–10.47] vs -3.29% [-5.05–2.81], P = .026)。两组间腹侧死腔无差异(P = .903)。此外，与LTV组相比，APRV组通气分布异质性的两项指标：全局不均匀性指数显著下降，通气中心明显增高。APRV组患者PaO2/FiO2明显增高，呼吸系统顺应性 (Crs) 增高，24h时PaCO2低于LTV组。
解释
与LTV相比，APRV可以复张背侧区域，减少背侧分流，增加背侧通气-灌注匹配，改善肺通气均匀性，从而改善中重度ARDS患者的气体交换和Crs。
关键词
急性呼吸窘迫综合征
气道压力释放通气
小潮气量通气
电阻抗断层扫描
通气血流匹配
尽管诊断和治疗取得了进展，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)死亡率仍然很高，这主要是由于其异质性。恢复或保持肺均匀性的通气策略可减轻呼吸机- 诱导的肺损伤(VILI)。然而，不适当的呼吸机设置可能导致依赖肺区域的肺泡塌陷和非依赖肺区域的过度扩张，从而增加异质性和通气-灌注(V/Q)不匹配。小潮气量通气(LTV)联合最佳呼气末正压通气(PEEP)已被推荐作为ARDS患者的保护性通气策略。然而，在LTV的临床实践中，有效地复张肺部同时防止过度膨胀仍然是一个持续的挑战。重要的是，LTV尚未达到降低ARDS死亡率的最初目标，其死亡率仍然高得令人无法接受，在中重度ARDS中超过40%。
与LTV相比，气道压力释放通气(APRV)已显示出其增加氧合和无通气天数的益处，从理论上讲，这可能归因于APRV对肺泡的稳定和复张。APRV利用延长时间(THigh)的高气道压力(PHigh)逐步打开不同时间常数的异质肺单位，促进肺泡间侧支通气。此外，它采用了短的释放时间(TLow)的低气道压力(PLow)稳定肺泡，减少重复肺泡塌陷和扩张。然而，有人认为，APRV的关键生理优势是在整个机械呼吸机周期中允许自主呼吸存在。值得注意的是，APRV期间自主呼吸效应对跨肺压和肺损伤的影响仍存在争议。在动物模型中已经观察到在控制机械通气条件下APRV优于LTV的生理优势，包括增强肺均匀性和减少肺损伤。尽管有这些观察结果，不同通气策略(APRV与LTV)对ARDS的生理影响尚未得到深入研究。
电阻抗断层扫描(EIT)是一种无创、无辐射的技术，用于评估床边的肺通气和均匀性。基于高渗生理盐水的EIT技术已被应用于评估局部肺灌注，为分流、死腔空间和与通气相结合的V/Q匹配提供了见解。在目前的研究中，我们对中重度ARDS患者进行了一项随机对照试验，比较控制机械通气下APRV和LTV对EIT监测的肺通气和灌注的影响。
研究设计与方法
实验设计
本单中心随机对照试验(Clinicaltrials.gov NCT05767125)在华中科技大学同济医学院协和医院普通重症监护室进行，经协和医院机构伦理140委员会(No. 2022-0831)批准。获得了所有参与者的法定代表人的书面知情同意。
参与者
从2023年3月至2023年11月，筛选了145例急性呼吸衰竭患者(图1)。我们纳入了中度至重度ARDS患者，其中根据柏林定义定义为PaO2/FiO2≤200 mmHg，呼气末正压(PEEP)≥5 cmH2O，在入组前≤48 h接受镇静剂和气管插管机械通气。排除标准为年龄<18岁或>80岁、妊娠、难以稳定的休克、严重心功能障碍、中度或大量胸腔积液、肺栓塞、APRV禁忌症(如气胸、严重慢性阻塞性肺疾病、严重哮喘或颅内高压)或EIT禁忌症(如胸部手术伤口包扎或存在起搏器)。
随机化和盲法
随机化使用计算机生成的随机化序列，该序列在研究开始前由独立操作员创建。准备了装有随机编码的不透明的密封信封，以确保分配的隐蔽性。符合条件的患者按1:1的比例随机分为ARPV(干预组)和LTV (对照组)。病人不知道他们的分配，医务人员也不知道。
实验干预
根据ARDS-Net的建议，入组患者接受了容量控制、辅助/控制模式 (C500、XL或Evita4, Dräger Medical, lbeck, Germany)的稳定阶段: 潮气量(VT) 4-8 ml/kg PBW，以及低 PEEP/高FiO2表，用于设置PEEP和FiO2。机械通气的限制和目标为维持平台压(Pplat)≤30 cmH2O，驱动压(DP)≤14 cmH2O，总呼吸频率≤35 次/min，脉搏血氧≥88%或PaO2≥55 mmHg, PaCO2≥35 ~ 60 mmHg。2小时稳定期后，将患者随机分为APRV组和LTV组。在机械通气期间和每次更换呼吸机设置后，至少每4小时验证一次Pplat和DP。
对照组(LTV)患者按照ARDS-Net协议采用容量控制的辅助/控制模式持续通气，干预组患者采用APRV通气。简而言之，对所有患者的初始设置进行了标准化，如下所述: PHigh设置在容积控制通气的Pplat处，不超过30 cmH2O；Plow设定为0 cm H2O；TLow每4小时设置和调整一次，以达到呼气末流速(EEFR)等于呼气峰流速(PEFR)的75%；THigh设为9倍的TLow。调整呼吸机参数以满足通气目标，有关呼吸机的详细设置和调整，请参见e-附录1。
在稳定阶段和随机分组后24小时内，患者被深度镇静，必要时肌松以避免自主呼吸。其他支持性干预措施，如俯卧位、神经肌肉阻滞和体外膜氧合，均按照e-附录2的规定对两组进行标准化。
EIT功能图像和数据由PulmoVista 500 (Dräger Medical, 184 lbeck, Germany)生成。根据基于MATLAB (R2023a, the MathWorks Inc.，Natick, MA)的研究方案开发的定制软件，对EIT数据进行离线分析。为了定量分析，肺被细分为腹侧和背侧区域。腹侧区域包括两个感兴趣区域：ROI 1和ROI 2(腹内侧)，背侧区域由ROI 3(背内测)和ROI 4组成。在e-附录3中提供了电极带放置和ROI(e-图1)的图示。
基于EIT的数据(通气和灌注分布(%)、全局不均匀性(GI) 、通气中心(CoV) (%)、分流(%)、死腔空间(%)和V/Q匹配(%))和与呼吸和血流动力学状况相关的临床变量在随机化前(0h)、随机化后12和24小时收集。
研究结果
本研究的主要目的是比较APRV和LTV对随机分组后24小时肺 V/Q匹配的影响。次要结局包括：(1)肺区域通气和灌注分布、区域和全局死腔和分流、GI 指数和CoV(EIT)评估；(2)与呼吸和血液动力学相关的临床变量，包括气体交换、呼吸系统静态顺应性(Crs)及心输出量。Crs和心输出量的计算方法见e-附录4。
样本量计算
由于缺乏先前的研究作为参考，我们没有进行正式的样本量计算。与以往的生理学研究类似，我们计划入组每组20例。
统计分析
分类数据汇总为频率和比例，而连续变量为25-75百分位数的中位数。分类数据分析使用卡方检验或精Fisher确检验，视情况而定。使用Mann-Whitney U检验比较未配对的连续资料，而使用Wilcoxon 符号秩检验比较配对资料。Hodges-Lehmann估计用于评估中位数之间的差异。重复测量随时间的变化采用方差的双向分析，其中通气策略为组间因素，不同时间点为重复测量因素。事后Bonferroni多重比较两组同一时间点的数据以及同一组内不同时间点的数据。
还进行了二次分析，以确定亚组对不同机械通气策略的反应。根据ARDS 的病因(肺或肺外)和肺形态学特征(局灶性或非局灶性)对患者进行分类。
P值小于0.05(two-tailed) 为有统计学意义。采用GraphPad Prism 9.0 (GraphPad Software, San Diego, 225 CA, USA)和SPSS 26.0 (IBM SPSS Statistics, Armonk, NY)进行统计分析。
结果
病人特征
在研究期间，共筛选了182例患者，其中40例患者被纳入，随机分为APRV组或LTV组(每组20例)(图1)。入组患者的人口统计学和临床特征见表1。年龄中位数为59.00[51.75 ~ 65.25]岁，男性31例(77.5%)，其中患者BMI中位数为24.90 [21.35 ~ 27.80]kg/m2。两组的基线特征无显著差异，但APRV组入院时PaO2/FiO2比LTV组低(中位数差为-24.50 mmHg [95%CI: -46.00 ~ -1.00]， P = .042)。APRV患者的呼吸机设置描述见e-Table 1。
2例患者(APRV组1例，LTV组1例)因严重低氧血症而采用俯卧位。在研究期间，两组患者均未接受肺复张、体外膜氧合或发生气压创伤(包括气胸、纵隔肺气肿或皮下肺气肿)。
EIT测量
APRV组 0 h的EIT数据分析与LTV组相当，除了ROI 1和腹侧区域的V/Q匹配较低(P分别为 = .025和P = .048)， APRV组的GI指数较高(P = .016)(表2)。鉴于 0 h各组之间这些变量的显著差异，我们进一步研究了 0 h和 24 h之间基于EIT的生理变量的差异(表 3)。与LTV组相比，APRV组患者的背侧通气(差值 (24h-0h)，10.82%[2.62-13.74]vs. 0.12% [-2.81-4.76]，P = .017)和背侧灌注(3.30% 252[-0.76-7.92]vs. -2.06% [-7.96-3.08]，P = .029)显著增加。此外，APRV组与LTV组相比，背侧分流明显减少(-4.67%[-6.83 - 0.59]vs. 1.73% [- 254 0.95-5.53]，P = .008)，背侧V/Q匹配明显增加(4.13%[-0.26 - 10.47]vs. -3.29% [- 255 5.05-2.81]，P = .026)。与LTV 组相比，APRV组GI指数显著降低(- 0.10[-0.20-0.40]vs. -0.06[-0.08-0.03]，P = .027)， CoV显著升高(3.52% 257[1.74-6.55]vs. -0.25%[-2.19-2.04]，P = .001)。
从 0 h到 24 h, APRV组的背部通气、背部灌注和CoV均显著高于LTV组(P = .002, P = .006 and P < .001; 图 2-A, B, D)。接受APRV治疗的患者也表现出较高的背侧V/Q匹配和较低的背侧和全局分流 (P = .002, P = .018 and P = .020; 图 3-C, D, F)。值得注意的是，组间腹侧、背侧和整体死腔均无差异(P > .05);图 3-G, H, I)。
呼吸参数
在0h时，两组的动脉血气测量和呼吸参数具有可比性(P分别> .05，表4)。在24小时，使用APRV的患者PaO2/FiO2(中位差71.00 mmHg [95%CI: 26.00 ~ 113.0]， P = .003)、Crs(中位差3.20 mL/cmH2O [95%CI: 0.20 ~ 5.90]， P = .034)、平均气道压(中位差5.00 cmH2O [95%CI: 4.00 ~ 6.00]， P < .001) 均显著高于LTV组。24h时，APRV组的呼吸频率和总分钟通气量均显著低于LTV组，中位差值分别为- 3 次/min (95%CI: -6.00 ~ -1.00)和-1.20 L/min (95%CI: -2.10 ~ -0.40)，差异有统计学意义(P = .006)。然而，接受APRV治疗的患者PaCO2明显降低(中位差 -6.00 mmHg [95%CI: -10.50 ~ -1.40]，P = .015)和死腔分数(使用未调整的Harris-Benedict方程计算)中位数差异为-0.09 [95%CI: -0.18 ~ -0.02]，P = .034)。两组的Pplat和DP相近 (P > .05)。(表4)
血流动力学参数
APRV组 0 h 和 24 h心率、血压、中心静脉压、去甲肾上腺素剂量与LTV组比较，差异均无统计学意义(P > .05);表4)。不幸的是，在APRV组的两名患者和LTV组的三名患者中，声窗不足以用超声心动图量化心输出量。两组其余患者的心输出量相当(P > .05)。在24小时的试验期间，两组患者的体液平衡无显著差异(APRV vs LTV, 56.5 [-358.0-391.8]ml vs -27.0 [-218.5-273.5]ml, P = .625)。
亚组分析
24h时，与LTV组相比，APRV组肺外损伤患者的背侧V/Q 匹配、下背侧和全局分流明显高于LTV组(< .001, P = .030 and P = .013;e- 表2 and 3).);与LTV组相比，APRV组非局灶性肺形态患者的背侧V/Q匹配以及下背侧和全局分流明显更高 (P = .016, P = .016 and P = .007, ;e- 表4和表5)。
讨论
在本研究中，我们发现在24小时的试验期间，与LTV相比，(1) APRV复张了背侧肺，减少了背侧分流，改善了背侧V/Q匹配，这可能有助于提高血氧和Crs; (2)APRV将肺的通气灌注从腹侧重新分配到背侧，改善肺通气的均匀性，可能降低VILI的风险; (3) APRV维持较高的平均气道压力，但不增加腹侧死腔。此外，APRV不会增加气压损伤的发生率，也不会损害血流动力学。
ARDS患者功能肺容积减小，肺损伤分布不均匀。LTV已成为一种完善的监护标准，以减轻非依赖性肺区过度膨胀造成的容量创伤。当使用LTV时，需要“最佳”PEEP来复张和维持塌陷的依赖肺单位处于恒定的开放状态，从而避免VILI。然而，不充分的PEEP不能有效地重新开放塌陷肺泡和过高的PEEP可引起局部肺过度扩张，使血流动力学恶化。确定个性化的“最佳”PEEP仍然是一个有争议的主题。因此，在LTV期间打开和稳定受伤的肺部是具有挑战性的。
与LTV不同，APRV考虑到肺泡复张的压力和时间，利用长时间的高压来逐渐复张肺泡，并利用短释放时间来防止肺泡再塌陷和容积损失。此外，释放期是根据呼吸系统力学定制和调整的，防止肺泡关闭，保持呼气末肺容积(EELV)，并最大限度地减少肺泡重复塌陷和扩张造成的损伤，从而减少微应变。在我们的研究中，与LTV相比，在控制性通气的情况下，APRV将肺通气从腹侧重新分配到背侧，并通过EIT评估改善了通气均匀性。值得注意的是，保持均匀性的通气策略将最小化VILI。与我们的试验一致，先前的动物研究表明，与LTV相比，APRV可以增强肺的均匀性，可以减少肺损伤。此外，计算的EIT衍生的参数表明，在24小时的试验期间，与LTV相比，APRV有效地减少了背侧分流，增加了背侧V/Q 匹配。
与先前报道的临床和动物研究一致，我们的研究表明，即使在没有自主呼吸的情况下，APRV与LTV相比，与更好的氧合和Crs相关。此外，尽管APRV组呼吸频率和总分钟通气量较低，但PaCO2水平也低于 LTV组，这可能是由于肺复张所致。然而，Ibarra-Estrada等人最近的一项研究表明，比较使用APRV和LTV治疗的冠状病毒病2019 (COVID-19)诱导的ARDS患者，发现APRV组24小时内高碳酸血症发作增加。在解释上的差异可归因于两个因素。首先，我们的患者人群不包括与COVID-19相关的ARDS，他们更容易出现肺微血管问题和死腔增加。其次，APRV设置的变化可能是显著的。Ibarra-Estrada等人将 TLow从75%调整到50%，试图增加VT 并解决二氧化碳潴留问题，后者可能破坏肺稳定性，导致肺泡塌陷，损害二氧化碳清除。相比之下，我们的研究减少了THigh以增加机控的呼吸频率。
长时间的高压与平均气道压力升高有关。与先前的研究一致，与LTV组相比，APRV组的平均气道压力更高，这有利于肺复张，但可能导致非依赖区肺泡过度膨胀。在我们的研究中，通过EIT和未经调整的Harris-Benedict方程估计的死腔分数来评估，APRV有效地复张了背侧肺，而没有增加腹侧死腔。此外，虽然平均气道压力升高可能会通过减少静脉回流和心输出量而对肺血流产生潜在的不利影响，但我们的研究结果表明，经胸超声心动图测量的 APRV组的心输出量并未减少。此外，Zhou等人报道了APRV组血液动力学的改善。有效的肺复张对于增加肺血流至关重要，因为肺血管阻力在肺容量低(即肺不张)时也会增加。
我们的研究有一些局限性。(1) EIT提供了肺区域的横断面视图; 这可能不能完全代表整个肺。(2)我们没有量化两种通气策略的肺复张和过度膨胀。以前的EIT研究表明，肺复张和过度膨胀可以在床边评估。然而，建议的方法需要基线信息和在短暂的期间内从基线变化的通气。由于器件漂移和趋肤条件的原因，不能直接比较 0 h、12 h和 24 h的绝对阻抗值。(3)我们没有在24小时后评估APRV和 LTV的效果，也没有在24小时内更频繁地评估。在我们之前的研究中，使用EIT评估APRV对ARDS肺生理的影响，数据收集于 0 h, 6 h, 12 h和24 h。12 h和24 h均有显著改善。此外，我们的肺灌注评估与EIT需要10秒呼气末屏气。随着患者病情的改善和镇静作用的减少，长时间屏住呼吸可能会变得不舒服。(4)我们的研究没有考察自发呼吸的影响。虽然自主呼吸的APRV可能改善V/Q匹配，但其加剧肺损伤的潜力仍不清楚。(5)在解释这些结果时需要谨慎，因为样本量有限，尽管有适当的随机化过程，但在 0 h时也会引入群体失衡。然而，这个话题很有趣，值得进一步调查。
解释
在中重度ARDS患者中，与LTV相比，APRV增加背侧区通气，减少背侧分流，增加肺的背侧V/Q匹配。这些生理改善可能有助于 APRV患者的气体交换和Crs 的增强。此外，APRV使肺通气均匀化，可能降低 VILI的风险。APRV维持较高的平均气道压力而不增加死腔或血流动力学损伤。需要进一步的研究来确定适合各种ARDS亚表型的通气策略，并评估APRV期间自发呼吸对跨肺压和肺损伤的影响。
2024/10/11
END
