抗肿瘤药物创新皮下制剂临床应用的药事服务专家共识

《中国医院药学杂志》 2024年7月 第44卷第14期

中国药学会医院药学专业委员会，《抗肿瘤药物创新皮下制剂临床应用的药事服务专家共识》编写组

本共识中涉及的抗肿瘤药物创新皮下制剂是指：（1）同一剂型下，既可通过静脉给药，也能通过皮下给药的抗肿瘤药物，例如注射用硼替佐米和注射用阿扎胞苷；或（2）已获批静脉制剂的抗肿瘤药物经给药技术创新后研发出的皮下制剂，例如阿替利珠单抗注射液（皮下注射）、达雷妥尤单抗注射液（皮下注射）、曲妥珠单抗注射液（皮下注射）、帕妥珠曲妥珠单抗注射液（皮下注射）、利妥昔单抗注射液（皮下注射），这些药物只能用于皮下注射，不能通过静脉给药；或（3）通过优化药物分子结构专门开发的首创抗肿瘤药物皮下制剂，例如恩沃利单抗注射液（皮下注射），该药目前仅有皮下制剂。临床上不直接作用于肿瘤细胞相关靶点的皮下制剂不在本共识的讨论范畴，如戈舍瑞林等。

截至2024年1月，NMPA已批准的抗肿瘤药物创新皮下制剂包括硼替佐米、阿扎胞苷、达雷妥尤单抗、曲妥珠单抗、帕妥珠曲妥珠单抗以及国内自主研发的恩沃利单抗。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）已批准的利妥昔单抗皮下制剂，于2023年1月向NMPA药品审评中心提交上市申请（受理号：JXSS2300012），2024年4月2日已正式获批[9]。此外，阿替利珠单抗皮下制剂已于2023年9月首次获得英国药品和健康产品监管局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）的上市批准。

2.1 研发工艺及药动学

皮下组织位于皮肤（表皮和真皮）与肌肉之间，由散布着毛细血管和淋巴管的脂肪和结缔组织组成，其中结缔组织由具有黏弹性的细胞外基质组成，包括胶原蛋白、弹性蛋白、纤维连接蛋白和糖胺聚糖（如透明质酸）[10]。这种高黏性的结构控制着分子的扩散和流动，因此限制了较大体积（>2mL）的给药。解决体积限制的一种策略是增加药物浓度，但该方法可能导致药物聚集，且通常造成药物黏度增强，从而限制流速并延长给药时间[11]。另一种策略是将皮下制剂与rHuPH20共同配制以促进药物在皮下的分散和吸收，rHuPH20可在不影响血管通透性的情况下，快速降解细胞外基质中的透明质酸，消除皮下注射药物受给药体积的限制；由于透明质酸的半衰期仅为24~48h，因此rHuPH20这一作用可逆[3，8]。rHuPH20技术的应用显著提高了皮下注射药物生物利用度，并改善了药动学特征，确保药物在肿瘤部位达到足够的浓度[12-14]。

一般认为，皮下注射后，小分子药物主要通过毛细血管吸收，而大分子药物则主要通过淋巴系统吸收进入血液循环。与静脉制剂直接进入血液的吸收方式不同，大分子药物皮下给药后生物利用度可能受到分子大小、表面电荷、黏度、辅料等诸多因素影响[15]。因此，大分子药物（如单克隆抗体）皮下制剂在循环中的峰浓度（C_max）通常低于与其等效的静脉制剂，达峰时间（T_max）也延长，为2~8d，生物利用度通常为60%~85%[16-18]。然而，对于曲妥珠单抗、利妥昔单抗等抗肿瘤单克隆抗体，其临床疗效与C_max无显著关联，较低的C_max不影响其疗效；而较慢达到C_max或可减轻由C_max驱动的不良反应，如超敏反应或输液相关反应[2，19]。研究显示，基于rHuPH20的单克隆抗体皮下制剂的血药浓度-时间曲线下面积（area under the concentration time curve，AUC）与其静脉制剂相当，血药谷浓度（C_trough）也一致，提示这些皮下制剂在血液中的整体暴露量与其静脉制剂类似，达到非劣效标准（见中国知网本文增强出版附加材料）。

2.2 在临床试验中的有效性与安全性

一项单臂Ⅱ期临床试验证实，恩沃利单抗在治疗局部晚期或转移性微卫星高度不稳定或错配修复基因缺陷型实体瘤患者中有效，且安全性可接受[20]。皮下制剂与其静脉制剂临床试验的有效性与安全性对比结果显示，两者的有效性相当，安全性特征也大体相似，具体数据见表1。

值得注意的是，不同药物的不同给药方式其安全性特征也存在细微差异。例如，MMY-3021试验（Ⅲ期）结果显示，与静脉注射相比，接受硼替佐米皮下注射的患者群体中周围神经病变（peripheral neuropathy，PN）发生率显著降低[21-22]。相反，阿扎胞苷皮下给药患者注射部位反应（injection site reaction，ISR）发生率高于静脉给药组，可能与皮下给药涉及的较大体积有关[23]。这些发现提示在选择药物给药途径时，需权衡其安全性特征的差异。

3.1 规格、适应证与用法用量

抗肿瘤药物创新皮下制剂的规格、适应证及用法用量可能与其静脉制剂不同，因此医务人员应严格按照药品说明书用药。例如，硼替佐米皮下给药的浓度为2.5mg·mL^–1，而其静脉给药浓度为1mg·mL^–1，这要求医务人员在使用不同给药途径时必须仔细核对所需的药物体积。对于既有静脉制剂也有皮下制剂的抗肿瘤药物可能存在适应证差异，以达雷妥尤单抗为例，其皮下制剂不仅涵盖静脉制剂的所有适应证，还扩展了与泊马度胺和地塞米松联合用于治疗至少接受过一线治疗（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）的多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）患者，以及在中国附条件批准用于治疗原发性轻链型淀粉样变的患者。

目前全球上市的8种抗肿瘤药物创新皮下制剂的规格、注射速度/注射时间以及留观时间、获批的适应证、用法用量等信息见中国知网本文增强出版附加材料，其中国内已获批上市的皮下制剂（硼替佐米、阿扎胞苷、达雷妥尤单抗、曲妥珠单抗、帕妥珠曲妥珠单抗以及恩沃利单抗）信息参考自NMPA公布的药品说明书，利妥昔单抗皮下制剂的信息参考自FDA公布的药品说明书，阿替利珠单抗皮下制剂的信息参考自MHRA公布的药品说明书。这些信息为医务人员提供了关于如何合理使用这些创新皮下制剂的重要指导，以确保患者安全并提升疗效。

3.2 给药部位

给药部位对皮下注射药物的吸收速度可能有显著影响。GAIN-2研究发现，与腹壁部位相比，在大腿皮下注射曲妥珠单抗的生物利用度约高出30%，不同部位注射的安全性特征相似[30]。该研究结果支持将大腿作为曲妥珠单抗皮下给药的标准部位。硼替佐米允许在大腿或腹部皮下给药。然而，日本的一项小型回顾性研究发现，在大腿皮下注射硼替佐米后的2级ISR相比在腹部注射更为常见（9.2% vs. 1.1%），研究者推测这可能与大腿脂肪组织相对腹部较少有关。各抗肿瘤药物创新皮下制剂药品说明书中推荐的给药部位见中国知网本文增强出版附加材料。

需注意的是，当多次进行皮下注射或与其他皮下制剂同时注射时，应选择不同的注射部位，新旧注射部位之间应距离至少2.5cm。应在健康皮肤上注射，注射部位必须无活动性皮肤病，包括晒伤、皮疹、发炎、感染、牛皮癣活动区等，不可在红肿、挫伤、压痛、变硬、有痣、纹身或疤痕的皮肤区域进行注射。这些指导原则对于确保给药的安全性和有效性至关重要。

3.3 静脉制剂转为皮下制剂的剂量与时机

同一抗肿瘤药物静脉制剂和皮下制剂转换的剂量和时机十分重要。前期检索发现，目前尚无阿扎胞苷和阿替利珠单抗静脉和皮下制剂转换的数据。然而，其他抗肿瘤药物创新皮下制剂的转换数据显示，从静脉制剂转换为皮下制剂不影响药物的疗效，且安全性相似，具体内容见表2。

因此，对于目前正在使用抗肿瘤药物静脉制剂治疗的患者，一般可在下一次计划给药时安全转换为皮下制剂，转换后的剂量应依据药品说明书的推荐进行调整（见中国知网本文增强出版附加材料）。对于已接受帕妥珠单抗静脉制剂和曲妥珠单抗静脉制剂治疗的患者，若需转换为帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂，转换时机距离静脉制剂末次给药时间<6周时，建议使用帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂的维持剂量（600mg/600mg），否则，应使用初始剂量（1200mg/600mg），随后采用维持剂量，每3周给药1次[31]。对于目前正在接受利妥昔单抗静脉注射治疗的患者，在转换为皮下制剂前，须确保所有患者已接受至少一次全剂量的静脉制剂治疗，且未出现严重不良反应[32]。此外，需注意的是，达雷妥尤单抗皮下制剂中含有山梨醇，对山梨醇不耐受的患者不应从达雷妥尤单抗静脉制剂转换为皮下制剂[33]。

3.4 药物错用或漏用的防范与处理

皮下注射制剂仅可通过皮下途径给药，严禁通过静脉、肌内或鞘内等途径给药。为防止错误用药，使用前应仔细核对药品名称、剂型、规格等基本信息，使用时再确定剂量，以确保使用的药物为正确品规和剂型。

若未按计划完成抗肿瘤药物创新皮下制剂的注射，应根据各药品的具体要求进行补充，并对给药方案做出相应调整，以维持治疗的给药间隔。例如，患者漏用曲妥珠单抗，建议尽快对其给予一次600mg剂量（即漏用剂量），后续给药的时间间隔应不得<3周。对于接受帕妥珠曲妥珠单抗治疗的患者，若发生延迟或漏用，当两次用药时间间隔<6周，则应尽快给予帕妥珠曲妥珠单抗的维持剂量（600mg/600mg），请勿等到下一次计划用药的时间点；当两次用药时间间隔≥6周时，则重新给予帕妥珠曲妥珠单抗的负荷剂量（1200mg/600mg），此后每3周1次给予维持剂量（600mg/600mg）[31]。

4.1 药物存储

不同抗肿瘤药物创新皮下制剂的存储对光线和温度有不同要求，需要严格根据药品说明书在特定的光线要求和温度范围内存储，以确保药物的稳定性。例如，注射用硼替佐米的贮藏要求为不超过30℃避光，而注射用阿扎胞苷的贮藏要求为25℃以下。其他抗肿瘤药物创新皮下制剂（单克隆抗体）的贮藏要求一般为2~8℃避光保存，不得冰冻和摇晃。

对于需要冷藏保存的药物，在使用前需将药物恢复至室温。当药物从药瓶转移至注射器中后应立即使用，若不能立即使用，需贴上标签备注，按照药品说明书规定的存储条件进行保存，并在规定期限内使用。

4.2 处方审核

对开具抗肿瘤药物创新皮下制剂的处方进行审核时，药师应参考药品说明书、《医疗机构处方审核规范》和《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》等指导原则或权威指南[38-39]，对处方的合法性、规范性和适宜性进行审核，并特别注意审核处方剂量和用法是否适宜（见中国知网本文增强出版附加材料），选用剂型与给药途径是否适宜，是否存在配伍禁忌或用药禁忌（见中国知网本文增强出版附加材料）等。在抗肿瘤药物创新皮下制剂的选择方面，对于抗肿瘤药物联合给药方案，如果方案中部分药物只有静脉制剂，且患者已埋置输液港或经外周静脉置入的中心静脉导管（peripherally inserted central catheter，PICC）时，建议综合评估是否选择其他药物的皮下制剂。

4.3 药物配制

抗肿瘤药物创新皮下制剂应由经过专业培训的药师或护士进行配制。药物配制时应遵循无菌原则，确保药物的纯度和无菌性[40]。对于需要调配的药物，医务人员在调配中需注意核对处方中药物浓度，由于静脉给药与皮下给药途径的药物浓度不同，在计算给药体积时需格外仔细，避免浓度过大引发安全性问题[41-42]。对于不需调配的单抗类药物，医务人员在配制时需再次核对药物标签是否为皮下制剂，内容物是否有变色、杂质或沉淀；应注意每个药瓶仅限单次使用，在使用过程中不可稀释或与其他药物混合。

4.4 废弃处理

抗肿瘤药物创新皮下制剂及其注射用品均为一次性使用，不可重复利用；使用过的针头和注射器应放在防刺穿的一次性收纳盒中，并与未使用完的药品或过期药品按照规定程序进行回收或处理，不可随意丢弃。

5.1 疗效与安全性

抗肿瘤药物创新皮下制剂的疗效监测有助于及时判断治疗效果，保障患者获益。监测内容主要包括抗肿瘤药物创新皮下制剂对患者总生存期、疾病进展等影响，与病情有关的实验室指标变化以及肿瘤缓解情况等。

虽然既往临床研究显示，抗肿瘤药物创新皮下制剂与其静脉制剂的安全性特征基本相似（表1），但是由于抗肿瘤药物创新皮下制剂上市时间短，监测内容和监测频率可能存在差异，因此推荐使用过程中专科药师制定抗肿瘤药物创新皮下制剂不良反应监测记录并与其静脉制剂进行对比分析，以更有针对性地实施安全性监测及处理。为提高用药安全性，对使用抗肿瘤药物创新皮下制剂的患者开展监测，其监测要点如表3所示。此外，对于抗肿瘤药物创新皮下制剂不良反应监测周期，建议以每个给药周期为准。

5.2 药物相互作用

药物相互作用可能减弱有效的药物剂量，引发与剂量无关的不良反应，导致产生药物相关的毒性反应[46]。药师应熟练掌握各种抗肿瘤药物创新皮下制剂的潜在相互作用，对同时使用2种以上有明确相互作用药物的患者，应加强监护（表4）。

5.3 特殊人群

目前尚未确定抗肿瘤药物创新皮下制剂在儿童患者中的安全性和疗效。对于老年人、妊娠期或哺乳期女性、肝肾功能不全等特殊人群，在使用抗肿瘤药物创新皮下制剂时，药师应加强监测，指导个体化剂量调整，以减少不良事件的发生，保障用药的有效性和安全性[46]。特殊人群抗肿瘤药物创新皮下制剂的剂量调整及注意事项参见表5。

5.4 用药教育

为增强患者对抗肿瘤药物创新皮下制剂的了解，提高患者用药依从性，并减少药物错用、漏用风险，药师应对患者进行合理的用药指导，为患者普及合理用药知识。药师应根据患者受教育程度、疾病类型以及对药物熟悉程度等情况，制订个体化的用药教育方案并做好记录。针对抗肿瘤药物创新皮下制剂，用药教育内容应重点包括：药物名称（通用名和商品名），皮下制剂和静脉制剂等效替换原则，药物剂量与疗程，皮下制剂的注射部位和留观时间，一般和严重不良反应及其应对措施，用药错误可能产生的结果及应对措施等。

皮下制剂相较其静脉制剂具有诸多优势和价值：从患者角度，皮下制剂可以缩短输注时间，减少疼痛和不适感，提高用药依从性；从医护角度，皮下制剂的疗效和安全性与其静脉制剂相当，单克隆抗体的皮下制剂为固定剂量给药，能有效减少剂量计算和药物配制的时间，因而可以节约医护人员的时间；从医院角度，皮下制剂的应用可以减少医疗资源的占用，提高临床管理效率，降低医疗成本。抗肿瘤药物创新皮下制剂上市时间短，用药经验有限，鼓励医院、临床专家和药学专家积极开展临床研究和综合评价，合理有效地评估这类药物的安全性和有效性，以及个体差异性，促进患者更安全、合理地用药。这将从多个方面推动医院药物治疗的不断改进和更新，改善患者获益，提高医院的临床质量水平。本共识基于现有的循证医学证据，对目前全球已上市的8种抗肿瘤药物创新皮下制剂的合理使用以及药事管理和药学监护要点进行了全面的梳理与总结，随着未来临床证据的不断更新以及用药经验的不断积累，本共识也将适时更新。

编写组

《抗肿瘤药物创新皮下制剂临床应用的药事服务专家共识》编写组

指导专家：

张玉（华中科技大学同济医学院附属协和医院）

专家组（按姓氏笔画排序）：

王永庆（江苏省人民医院）；王婧雯（空军军医大学西京医院）；卞晓岚（上海交通大学医学院附属瑞金医院）；方罗（浙江省肿瘤医院）；左笑丛（中南大学湘雅三医院）；卢晓阳（浙江大学医学院附属第一医院）；史琛（华中科技大学同济医学院附属协和医院）；刘安昌（山东大学齐鲁医院）；刘继勇（复旦大学附属肿瘤医院）；刘韶（中南大学湘雅医院）；李国辉（中国医学科学院肿瘤医院）；李晓宇（复旦大学附属中山医院）；肖洪涛（四川省肿瘤医院）；何金汗（四川大学华西医院）；沈爱宗（中国科学技术大学附属第一医院）；张文周（河南省肿瘤医院）；张玉（华中科技大学同济医学院附属协和医院）；张毕奎（中南大学湘雅二医院）；张波（北京协和医院）；陈万一（重庆市肿瘤医院）；陈孝（中山大学附属第一医院）；陈珉惺（上海市卫生和健康发展研究中心）；金春林（上海市卫生和健康发展研究中心）；周红（华中科技大学同济医学院附属协和医院）；赵荣生（北京大学第三医院）；侯锐钢（山西医科大学第二医院）；夏凡（中山大学附属第七医院）；黄欣（山东第一医科大学第一附属医院）；黄品芳（福建医科大学附属第一医院）；黄萍（浙江省人民医院）；蔡爽（中国医科大学附属第一医院）；缪丽燕（苏州大学附属第一医院）；魏继福（江苏省肿瘤医院）

秘书组（按姓氏笔画排序）：

王冬园、胡敏、郭维（华中科技大学同济医学院附属协和医院）