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正常尿液中含少量小分子蛋白，普通尿干化学法无法检出，当尿中蛋白增加，超过 150 mg/24 h 时，尿干化学检测呈阳性即为蛋白尿 [1]。蛋白尿是肾脏疾病的常见表现，全身性疾病亦可出现蛋白尿。
传统的观念认为，尿管型的出现必须以尿蛋白阳性为基础，但是在检验日常工作中经常会见到尿液干化学蛋白定性试验阴性而镜检却发现管型的情况，下面是 2 个日常案例分享。
患者，男，30 岁，因病毒性肝炎入院，尿常规结果如下图 1：图 1
尿蛋白结果阴性，但尿沉渣分析仪提示透明管型 2.0/LPF（参考范围 0~1/LPF）病理管型数量 9.0/uL（参考范围 0~1/uL），尿胆红素 2+，尿液深黄色，显微镜检结果如图 2~3：图 2 低倍镜（10X）
图 3 高倍镜（40X）
不看不知道，一看吓一跳，尿蛋白是阴性，怎么这么多管型？难道是尿蛋白试验做错了？于是立即用磺基水杨酸法确认一下，然而，尿蛋白仍然是阴性的，再看看尿液 pH 值 6.0（pH < 3.0，可导致尿干化学法假阴性），也不在引起假阴性的范围内，保险起见，我们还进行了尿蛋白定量检测（尿微量白蛋白），患者微量白蛋白 22 mg/L，也在接近正常的范围。究竟是什么原因导致的呢？我们查看了病例系统，如下图 4：图 4
患者有乙肝病史，诊断为慢性病毒性乙型肝炎，重度倾向，皮肤巩膜黄染，患者的肝肾功能如图 5：图 5
患者总胆红素和直接胆红素都很高，高出参考区间 10~20 倍，转氨酶增高，总胆汁酸 399.3 umol/L，提示胆汁淤积。但肾功能结果正常。那为何会有这么多管型呢，且形态多为肾小管上皮细胞管型。
带着疑问，我继续查阅书籍资料，发现肾小管上皮细胞管型在正常人尿液中不会出现，多见于急性肾小管坏死、急性肾炎，药物中毒等，还可见于阻塞性黄疸，重症肝病 [2]。看到阻塞性黄疸，重症肝病。我眼前一亮，患者正是慢乙肝重度倾向，胆红素升高，总胆汁酸异常升高，符合阻塞性黄疸表现。
查阅文献，当重症肝病时，肾小管上皮细胞管型成堆出现则提示患者重型肝功能障碍，且肾小管已经受累 [3]。当肾小管细胞受损时，会刺激 T-H 蛋白分泌，并且引起肾小管腔内尿流变缓，这就会促进管型的形成。而肾小管损伤主要特点是出现较多肾小管上皮细胞可伴有肾小管上皮细胞管型及颗粒管型，而传统的肾功能检查项目（尿素氮、肌酐、尿酸）对早期肾损伤不敏感，且多反映的是肾小球滤过的功能，而对肾小管的损伤不够敏感，只有当肾小球滤过率（GFR）下降到正常的 1/2~1/3 时才会出现病理性升高，因此，只要肾小球滤过膜功能及结构完整时，绝大多数蛋白是无法通过的，即使肾小管受损其影响的也只是少量滤过蛋白的重吸收而已。此外，在肾脏病变进展过程中，病理成分升高的先后顺序为：尿黏蛋白→尿微球蛋白→尿管型→尿白蛋白（干化学中的蛋白）→血肌酐和尿素氮→尿红细胞，因此很多情况下，管型阳性会比蛋白阳性出现得更早一些，比肾功能出现异常更早 [4]。因此，蛋白阴性也会出现管型尿，且管型尿出现患者肾功能仍旧正常。无独有偶，来看看下面这个病例，患者，男，28 岁，也为慢性乙型病毒性肝炎，重型，如下图 6：图 6
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图 7
患者尿常规显示除了胆红素 3+，有类圆柱形（可能为管型）外，其余都很正常，但是尿沉渣镜检如下图 8~9：图 9
患者尿蛋白阴性，管型却是满视野，且多为肾小管上皮细胞管型，管型均被染成金黄色，应该是被胆汁染上的颜色。患者肝肾功能结果如下图 10：图 10
患者胆红素增高 20 倍以上，转氨酶增高 20~25 倍以上，提示重症肝炎、肝损伤，也存在胆汁淤积、肾功能也正常，与案例一如出一辙，可见尿蛋白阴性，尿液管型的案例并不罕见。管型（cast）是远端肾小管和集合管内蛋白质和细胞颗粒成分的聚集体。管型形成有 3 个必要条件：①原尿中含一定量的蛋白质 (白蛋白和肾小管分泌的 T-H 糖蛋白)；②肾小管有使尿液浓缩酸化的能力，同时尿流缓慢及局部液积滞，使蛋白质沉淀；③具有可供交替使用的肾单位 [2]。
因尿液通过炎症损伤部位时，有白细胞、红细胞、上皮细胞等脱落粘附在处于凝结过程的蛋白质之中而形成细胞管型。如附着的细胞退化变性，崩解成细胞碎悄屑，则形成粗或细颗粒管型。在急性血管内溶血时由于大量游离血红蛋白从肾小球滤过肾小管内形成血红细胞蛋白管型。如所含上皮细胞出现脂肪变性，形成脂肪管型，进一步变性可形成蜡样管型。根据管型内含物的不同可分为透明、颗粒、细胞 (白细胞、上皮细胞)、血红蛋白、脂肪、蜡样等管型。蛋白质是管型形成的基础。但尿常规干化学采用的指示剂的蛋白质误差原理仅对白蛋白敏感，对球蛋白的敏感性仅为白蛋白的 1/50～1/100 [5]。因此在多发性骨髓瘤、单克隆免疫球蛋白病时，尿中球蛋白大量增加，肾小球受到缺血、药物等刺激后会分泌大量黏蛋白以及类黏蛋白，肾小管受到刺激后会分泌 T-H 糖蛋白，而此时白蛋白不一定阳性。尿液偏碱时（pH > 9.0 时）可使尿干化学试纸带法假阳性， pH < 3.0 时，可致尿蛋白假阴性。病人应用大剂量青霉素钾盐、庆大霉素、磺胺、含碘造影剂时，可使化学试带法假阴性。试带法需要足够的反应时间和标本量，试带浸泡尿液时间过短，或浸泡时间过长，使试带上包埋的药物被洗脱，标本量不足、反应不完全等均可造成假阴性。尿液中的白蛋白浓度不稳定，大量饮水后有可能被稀释，而尿液在经过离心后，尿管型仍可以观察到。
常规的肾功能无法判断肾小管损伤，如何早期判定是肾小管损伤而非肾小球的损伤呢？
1. 早期肾功能评价指标
1）胱抑素 C (Cys C)
与肾小球滤过率（GFR）密切相关，是反映肾小球滤过率的理想的内源性标志物 [6]，主要用于多种慢性疾病引发的肾损伤的评价，如糖尿病肾病、高血压肾功能损害的早期评价指标。
2）β2-微球蛋白（β2MG）
主要用于监测近端肾小管的功能，反映近端小管受损的非灵敏和特异的指标。急性肾小管损伤或坏死、慢性间质性肾炎、慢性肾衰、肾移植排斥反应期、尿路感染等 β2MG 显著升高。
3）尿微量白蛋白（mAlb）
是早期发现肾脏功能改变的敏感度及特异指标，24 h 尿 mAlb 排泄率被作为糖尿病肾病早期诊断的金标准 [7]。
2. 肾小管损伤标志物
1）视黄醇结合蛋白（RBP）
在尿中稳定性强，不易分解，不受 pH 和血压干扰，RBP 排量甚微（100 μg/d）。但在肾近曲小管损伤时，其尿排量明显增加，故 RBP 排量增加可作为肾近曲小管损伤的标志物。研究显示，早期检测尿液 RBP，对糖尿病肾病和高血压肾病等早期肾功能损伤的诊断具有重要的临床价值 [8]。当肾小球滤过率降低时，血清中 RBP 含量升高，因此，测定血液中的 RBP，可反映肾小球的滤过功能。
2）中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL)
又名脂质运载蛋白 lipocalin-2[9]，被作为诊断急性肾损伤（AKI）最特异性标志物之一 [10]，也可作为诊断早期糖尿病肾病的标志物 [11]。
3）N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）
又称尿酶。广泛分布于人体各组织中，但在前列腺和肾脏近端肾小管含量最高。氨基糖苷类抗生素、顺铂等抗癌药物、重金属等引起的肾小管毒性损伤均可使 NAG 升高，尤其在急性肾损伤和活动期病变更敏感，是反映肾小管损伤的敏感指标 [12]，且早于尿蛋白和管型出现。
因此，工作中遇到尿蛋白阴性而尿沉渣镜检有管型时，一定要结合患者其他检测指标综合分析，为临床正确做出相应的救治措施提供依据。[1] 刘成玉，罗春丽主编，临床检验基础［M］. 第 5 版。北京：人民卫生出版社，2015:144-145.[2] 罗春丽主编，临床检验基础［M］. 第 2 版。北京：人民卫生出版社，2008:135-175.[3] 秦立，陈宗波，梁莉，等。肝吸虫感染致多器官损伤 1 例报道 [J]. 养生保健指南，2020 (19):71-72.[4] 冯晓明。尿液分析中尿蛋白阴性而管型阳性原因分析。基层医学论坛 2010;14 (10):352-3.[5] 马海琴。试带法尿蛋白阴性而镜下管型异常的探讨。现代预防医学 2015;42 (12):2236-7.[6] 张欣，张治国。血清胱抑素 C 与临床疾病关系的研究进展 [J]. 包头医学院学报，2019, 35 (11): 115-119，123.[7] 朱华芳，黄娟， 陈光利，等. ACR 在糖尿病肾病诊断中的价值 [J]. 临床检验杂志（电子版）, 2019, 8 (4): 23-24.[8] 刘程远，刘静，刘宁，等．尿液微量白蛋白和视黄醇结合蛋白的检测在糖尿病肾病诊断中的价值 [J]．标记免疫分析与临床，2010，12 (17):361-363．[9]Kjeldsen L, Johnsen AH, Sengeløv H, Borregaard N. Isolation and primary structure of NGAL, a novel protein associated with human neutrophil gelatinase. J Biol Chem. 1993;268(14):10425-10432.[10] 邓美慧，傅睿，郑卫民."中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白与肾脏疾病的研究进展." 江西医药 50.7 (2015):4.[11] 周淑清，沈涛．重症监护病房患者急性肾损伤的临床调查 [J]．临床荟萃，2012，27（11）：943-949.[12] 王依屹，张 珏，鲁传翠，等．血清 NGAL，Cys C 和尿 NAG 联合检测在糖尿病肾病诊断中的临床意义 [J]. 检验医学，2015，30 (11)：1096—1099.
