《Cancers (Basel)》2022 年12月19日在线发表奥地利Medical University of Innsbruck的Julian Mangesius , Stephanie Mangesius , Matthias Demetz ,等撰写的综述《恶性胶质瘤和脑转移瘤放射性坏死的多学科诊断和治疗方法A Multi-Disciplinary Approach to Diagnosis and Treatment of Radionecrosis in Malignant Gliomas and Cerebral Metastases》（doi: 10.3390/cancers14246264.）。
放射性坏死是脑肿瘤放射治疗后潜在的毁灭性并发症。诊断的建立，特别是区分进展和假性进展及其治疗意义需要跨学科的同意和监测。在此，我们希望提供诊断方式的概述，治疗的可能性和未来发展的展望，以解决这一具有挑战性的话题。本报告的目的是概述目前文献中描述的形态学、功能、代谢和进化的成像工具，以便(I)确定在恶性胶质瘤和脑转移瘤的放射肿瘤治疗后区分放射性坏死与肿瘤复发的最佳标准，(II)分析治疗的可能性，(III)展望未来的发展，以解决这一具有挑战性的主题。此外，我们提供了一个三级肿瘤中心在神经肿瘤学这一重要问题的经验，并提供了一个处理这一问题的制度途径。
引言
放射性坏死(RN)是一种不常见但潜在严重和衰弱的晚期后遗症的放射治疗(RT)的靶区内或附近的中枢神经系统由显著的协同照射脑组织。在脑转移瘤、胶质瘤和动静脉畸形的治疗中，这是一个常见的问题，但在针对脑膜瘤或前庭神经鞘瘤时也是相关的。从诊断和治疗的角度来看，RN是一个挑战，因为常规MRI很难区分RN和真正的肿瘤进展，如果误诊可能会有严重的影响。RN通常发生在放射治疗后6至12个月之间，但在极少数患者中，可在数年后出现。随着立体定向放疗越来越多地用于脑转移瘤，复发胶质瘤再照射越来越受欢迎，并结合生存时间的改善，RN的发病率在未来也极有可能增加。虽然大多数RN患者仍无症状(CTCAE 1级)，仅在随访MRI中可见，但相当一部分患者可表现为临床症状(CTCAE 2级)。这些症状因病变位置而有所不同，包括头痛、疲劳、恶心、麻痹、感觉障碍、言语障碍和癫痫。发病率因报告和治疗理念而异。颅内放射治疗应用的一个常见指征是实体瘤的脑转移。局部治疗方案包括单次或多次立体定向放射外科(SRS)、全脑放疗(WBRT)和手术。对于脑转移瘤数目有限的患者，SRS越来越多地被使用。SRS现在也被认为是一种可行和安全的治疗方案，用于多达或有时超过10个脑转移瘤。SRS应用的增加也使辐射坏死成为人们关注的焦点，因为辐射转移瘤的数目和协同照射脑组织的体积增加了放射性坏死的风险。RN是SRS的主要剂量限制并发症。因此，RTOG 90-05方案中的最大耐受剂量。根据病变大小进行了调整(20mm直径肿瘤为24 Gy, 21-30mm为18 Gy, 31-40mm病变为15 Gy)。对于脑转移瘤的SRS治疗, Minniti等报道任何级别的RN发生率为24%(14%无症状，10%有症状)。其他研究报告的发病率较低，在11%到20%之间。本文旨在概述多学科诊断和治疗方法，包括目前的形态学、功能、代谢和不断发展的影像学工具，以便(I)确定恶性胶质瘤和脑转移的放射肿瘤治疗后区分放射坏死与肿瘤复发的最佳标准，(II)分析治疗的可能性，(III)展望未来的发展。此外，我们提出了三级肿瘤中心的经验，这一重要的鉴别诊断神经肿瘤问题，并提供进一步背景研究（further contextualized）的机构途径，并用现有的文献加以讨论。
材料和方法
一个机构途径被提出，确定相关的诊断和治疗步骤，病人经历放射性坏死或肿瘤复发是怀疑。然后，通过描述(I)恶性胶质瘤和脑转移瘤接受放射肿瘤学治疗后区分放射性坏死病变与肿瘤复发的最佳标准，(II)治疗方案和(III)解决这一具有挑战性的主题的未来发展，对这些逐步进行的程序进行了讨论。因此，我们进行了非详尽的文献检索，并在一篇综述中介绍了支持诊断和治疗方法的文献。三级肿瘤中心的机构实践在流程图中表示(图1)，其中包括我们的标准临床方法，然后分别应用于我们的患者。按照这个工作流程，我们在每周的跨学科临床肿瘤委员会中讨论病例。根据该算法，每年约有100例恶性胶质瘤(1 / 3为初诊，其余为复发、进展或放射性坏死花在哪)和130例脑转移瘤患者接受治疗。
图1.疑似肿瘤复发或放射性坏死的诊断和治疗算法。在MRI上发现肿瘤增大或提示肿瘤进展的神经症状时，采用先进的新技术进行短期MRI扫描。如果结果不确定，可以进行动态18F-FET PET扫描，在某些情况下，可以进行活检或手术切除。所有结果都在一个跨学科的肿瘤委员会(由神经病学、神经外科、神经放射学、核医学和放射肿瘤学专家组成)中进行讨论，最终决定放射性坏死和/或进展的鉴别诊断，并分配进一步的诊断和治疗步骤。对皮质类固醇无反应的放射性坏死可使用贝伐单抗或在极少数情况下进行手术切除。
缩写:弥散加权图像(DWI)， T2-自旋回波(T2-TSE;T2w)，流体衰减反演恢复(FLAIR)，三维T1 -磁化制备快速梯度回波(MPRAGE;3D-T1w)，没有和之后(/+)，副本剂(CA)， T1 -采样完美与应用程序优化对比度使用不同翻转角度演变(T1-SPACE;如有转移)，磁敏感加权成像(SWI)，灌注加权成像(PWI;如胶质母细胞瘤)和氢1磁共振波谱(1H-MRS)。
目前证据
1.治疗反应
脑照射后可发生肿瘤残留和肿瘤复发。此外，可发生两种不同类型的不良治疗反应:假性进展和放射性坏死。基于影像学对放射性坏死和假性进展的早期鉴别诊断是非常困难的，然而这两种不良事件需要完全不同的治疗方案。
放射性坏死定义为放疗后脑组织发生坏死，通过临床表现、MRI、FET-PET/CT和活检诊断。假性进展被定义为通过临床表现、MRI、FET-PET/CT和活检诊断的暂时性体积增加，没有重要肿瘤的证据。假性进展被认为是治疗效果和血脑屏障崩溃的结合。在约20%伴有放化疗的患者中，它发生在放射开始后2至5个月之间，并遵循自限性病程。组织学上未见肿瘤细胞和炎症过程。由于很难与复发性肿瘤进行鉴别，建议密切监测并经常进行MRI检查，以免将真正的肿瘤进展误解为假性进展。放射坏死通常发生在放射治疗后3个月至1年之间，影响GBM患者约20%的放射治疗。其发生的可能性取决于辐射剂量，在额外的化疗后风险较高。此外，发现MGMT甲基化的GBMs更有可能发生假性进展。组织学上，这些病灶有慢性炎症反应和缺氧坏死，很少含有活跃增殖的肿瘤细胞。此外，可表现为血管稀少。
上述三种治疗后情况都有不同的治疗后果:如果可能，对肿瘤复发需要再次手术或至少进行治疗改变。放射性坏死可以用类固醇保守治疗，如果有必要，由于占位，采取手术治疗。假性进展通常采用保守治疗。为确保诊断，需要有肿瘤细胞活性的组织病理学证明。因此，复发或假性进展的诊断可能被推迟。因此，早期发现和正确解释不良治疗效果对患者生存至关重要。除了临床体征和症状以及常规MRI方案外，还开发了一些技术来帮助鉴别，包括灌注和弥散加权MRI、FDG-和FET-PET以及MRI对比清除分析。近年来，PET的MRI序列或更特定的放射性核素有了一些进展，这有助于更可靠地区分所描述的实体(图2)。
图2.一例非小细胞肺癌转移放射外科治疗后左半球顶叶放射性坏死，80% PTV边缘等剂量为20 Gy:弥散加权图像无弥散限制，放射性坏死增强区域与邻近区域的平均ADC无明显差异(A,B)，增强T1加权和T2加权成像所见病灶边界无相关性(T1/T2失配)(C)，增强后T1加权图像增强的非特异性形态学表现(D)，延迟对比剂外渗MRI 80分钟（min）后弥漫性增加(E)，随着时间的推移，对比剂在坏死组织中累积，治疗反应评估图(TRAM)中以红色标记(F)，由于闭塞性血管病变导致缺血(G)和18F-FET-PET检查中示踪剂摄取低(H)。病变位于放射治疗的高剂量区域(I)。
2.放射性坏死的预测因素
已知在诱发RN中起重要作用的主要预测危险因素是照射体积和辐射剂量。在放射外科规划中，接受辐射剂量超过12Gy (V12gy)或10Gy (V10Gy)的脑体积是评估RN风险的既定指标。Korytko等报道，RN的风险与V12相关，容积< 5cc时为23%，容积超过15cc时为57%。同样，Minniti 等证明V12Gy<10.9 cc时风险为47%。
与RN风险增加相关的其他因素包括既往WBRT和再照射、男性、病灶位置、肿瘤生物学以及全身和免疫治疗。在一项包括1939例患者的回顾性队列研究中，Miller等认为Her2扩增、BRAF V600+突变、ALK重排和肺腺癌是与RN相关的主要因素。确定RN风险的另一个重要考虑因素是RT分级。分次立体定向放射治疗，通常应用于2至5分次，可以降低RN的风险，同时提供相当的局部控制率。因此，对于较大的转移瘤，越来越倾向于单次SRS治疗。
此外，化疗的使用也与RN的诱导有关，一些报道称联合放化疗治疗胶质瘤，以及在SRS治疗后1个月内使用卡培他滨。免疫检查点抑制剂(ICI)在RN发展中的作用目前尚不确定，一些研究结果表明任何或某些ICI药物的风险增加，而其他药物则没有显示差异。Fang等发现，相对于SRS治疗的免疫治疗类型或时机不能预测RN风险，该队列中有137例黑色素瘤患者接受ICI治疗，使用伊匹单抗（ipilimumab）或派姆单抗（pembrolizumab），共1094个病灶。然而，在RT后6个月内接受化疗的患者中，RN的发病率更高。Coaco等报道，在180例接受SRS治疗的脑转移瘤患者中，仅接受ICI治疗的患者发生RN的风险增加，而任何类型的化疗都与较低的RN风险相关。在没有病理证实的情况下，ICI治疗下观察到的假性进展难以与RN或肿瘤进展鉴别，这使得评估ICI对RN风险的影响进一步复杂化。Kim 等发现，在接受靶向治疗的患者，特别是VEGFR酪氨酸激酶抑制剂、抗HER2和EGFR酪氨酸激酶抑制剂的患者中，RN的风险较高，而化疗对发生RN则没有显著影响。
3.MRI评价治疗反应
由于放疗后肿瘤进展率或治疗效果较高，监测放射性坏死或肿瘤复发至关重要。确定放射治疗结果需要4至9个月的观察期。因此，通过重复MRI进行紧密监测是常规的:从诊断成像开始(用于肿瘤特征和治疗计划)，治疗后(作为与随访MRI比较的基线检查)，以及每3个月进行一次重复的随访MRI检查或在有医学指征时(用于评估肿瘤控制和不良治疗效果)。
医院实践
1.MRI影像方案
在我们的医院按标准化的时间间隔，通常每3个月或在有新的神经症状时，常规临床MR检查。MR图像通常使用1.5或3特斯拉MRI和标准多通道头部线圈获得，包括表1中描述的序列。此外，对于脑肿瘤常规MRI方案，可在初始对比剂应用80分钟后使用对比剂进行3D T1 -磁备快速梯度回波（ magnetizen - prepared Rapid Gradient-Echo ，MPRAGE)，以计算对比剂的间隙和累积，如本文所述。
4.1.1. 结构性MRI-胶质瘤
遗憾的是，在结构MRI中，包括T2加权图像、原生和对比后T1加权图像，进展、假性进展和放射性坏死可能具有类似的表现:血脑屏障破裂伴边缘对比，T2加权序列高强度灶周水肿。如果在放化疗结束后超过80%等剂量线的前12周内，可以检测到对比剂的摄取，则可以通过MRI逐例诊断肿瘤进展。不太具体的进展迹象是，尽管使用皮质类固醇，但12周对比剂积累增加超过25%，或抗血管生成治疗后T2/FLAIR高强度增加。放射性坏死的典型表现是一个肿块，中心坏死区域增强。对比剂增强反映了继发于内皮损伤的血脑屏障紊乱。由于病变倾向于发生在照射剂量最大的部位，因此通常会出现在肿瘤部位附近和切除瘤腔周围。受影响的部位主要在脑白质。由于深部脑白质来自皮层动脉的血供相对较差，且位于动脉血供的分水岭，易受缺血损伤，因此，脑白质特别容易发生照射后血管病的继发性缺血后果，导致血管周围凝固性坏死。因此，接受皮层动脉供应的脑白质弓状纤维对放射性坏死更有抵抗力，因此通常在疾病过程的后期受到影响。
胶质瘤放疗后增强的形态表现，包括不规则、环形或结节性摄取，是非特异性的，且相互矛盾。放射性坏死的对比剂摄取可为结节状、线状或曲线状。异质性和环形增强被赋予了朗朗上口的名字，如“切开的青椒”、“肥皂泡”或Gruyere奶酪表现 given catchy names such as “cut-green pepper”, “soap bubbles” or “Gruyere” cheese appearances]。一个重要的判断标准是对病灶边界的解释:模糊的羽毛状边界（Blurred plumed boundaries）提示放射性坏死，而边缘清晰的结节边界提示肿瘤复发。如果皮层受到影响，增强可呈脑回状。在放射性坏死病变中，对比剂增强的变化取决于潜在病理生理过程的动态。
重要的是，虽然这些效应主要发生在初始靶部位，但单灶甚至多灶照射后增强也可以出现在初始肿瘤远处。在几厘米远的胼胝体、对侧半球、室管膜下区和后颅窝都有描述，这使得对恶性浸润性胶质瘤的图像判读尤其具有挑战性。T2加权回波梯度图像常显示出血性改变的低信号。使用常规T2*序列的放射性坏死病例中报告53%，使用磁化率成像的放射性坏死病例中报告80%。
考虑到病变的大小，空间占位效应的相关性通常可以忽略不计。然而，伴随的反应性血管源性水肿可能是广泛的，并引起显著的占位效应。在可能的放射性坏死病例中，一些病变在几个月内逐渐扩大，并伴有细胞毒性水肿的短暂性增加。然而，一些病变在消退前保持稳定，而另一些则从一开始就消退。因此，不仅肿瘤进展，而且由于放射性坏死引起的症状性活动性扩张性病变都可能需要早期手术以减少占位效应并提供明确的诊断。
总的来说，在许多病例中，仍然不清楚结构MRI的诊断。放射性坏死病变的形态学特征与复发性肿瘤非常相似，包括增强的类型、部位(包括肿瘤部位和远处)和可能的短暂性恶化。
2. 结构性MRI转移
从放射治疗后6周到15个月的MRI上观察到MRI改变。立体定向放疗脑转移瘤后，30%的患者在第一次治疗后复查中出现一过性体积增加超过20%，这在很大程度上取决于原发肿瘤的放射敏感性以及与炎症和坏死相关的免疫反应:在放射敏感性(肺、乳腺和结肠)肿瘤中，转移瘤体积经历了短暂的增大，而非放射敏感性肿瘤的转移病灶保持相对稳定。通常，这些体积的增加是无症状的，只需要监测。由于强烈的免疫反应与癌症的生存率和控制有关，这种短暂的大小增加可以预测有利的预后。虽然放射治疗后体积的短暂增加是适度的，但与治疗前相比，体积的增加超过65%表明肿瘤复发或持续活动(敏感性:100%，特异性80%)。区分两种表现的定性方法是增强T1加权和T2加权成像所见病变边界之间的相关性。相关性提示肿瘤复发，非相关性(T1/T2错配)提示放射性坏死。T1/T2失配的敏感性为83%，特异性为91%。此外，通过计算增强后T2加权高强度体积/ T1加权体积之比，也可以考虑T2加权成像上的水肿量。当超过10时，该方法对放射性坏死达到92%的阳性预测值。
3.弥散加权磁共振
弥散加权MRI (Diffusion-weighted MRI, DWI)可以反映游离水的运动，从而间接反映细胞的功能。肿瘤复发比放射坏死具有更高的细胞性，细胞核多形性和更密集的细胞质过程网络，放射坏死是少细胞性的，由于纤维化病变和炎症作用，包括巨噬细胞和多核细胞流入，间质中水分增加。因此，与放射性坏死相比，肿瘤复发时ADC明显降低。
然而，该方法不太适合用于鉴别，因为周围水肿会导致损伤。此外，导致含铁血黄素沉积的出血性改变也可能通过T2*或T2暗透效应[dark-through effect]降低信号。此外，ADC值也可能因微血管生成或坏死作用而升高。目前提出的用于鉴别放射坏死与复发的表观扩散系数(ADC)值存在矛盾，而另一些人则发现放射坏死与肿瘤复发之间没有显著差异。
据报道，ADC比值(rADC或对侧半球增强区域的平均ADC /同一区域的平均ADC)比绝对ADC值更具鉴别性，放射性坏死(rADC = 1.82)明显高于肿瘤复发(rADC = 1.43)。然而，对平均和最大ADC值的评估显示肿瘤复发的值较低，而除了最大ADC值(平均1.68x10-3 mm2/s，放射性坏死为2.3x10-3 mm2/s)外，没有发现显著差异。相反，Sundgren等报道复发组的平均ADC值(1.27 x10-3 mm2/s)明显高于放射性坏死组的平均ADC值(1.12x10-3 mm2/s)。
一种解决方案可能是考虑T2加权高强度区域的ADC值，没有增强，称为病灶周围水肿。放射性坏死增强区与邻近区域的平均ADC无明显差异，而浸润性肿瘤复发时，增强区以外的ADC较高。
4. 灌注加权成像-胶质瘤
通过灌注加权MRI (PWI)，可以测量局部组织灌注，并与健康区域进行比较。通过测量动态对比剂的积累，可以确定相对脑血容量(rCBV)。在肿瘤复发中，由于代谢活性和新血管生成的增加，可以发现rCBV的增加。放射性坏死导致闭塞性血管病变，导致缺血和rCBV降低。然而，快速生长的肿瘤会缺乏足够的血液供应，导致坏死，也会降低rCBV。抗血管生成物质可导致假性进展，rCBV降低。
5. 灌注加权成像-转移瘤
脑转移刘的肿瘤毛细血管比脑组织毛细血管更接近原发肿瘤的超微结构。弯曲度增加、成熟度不足、通透性增加和血脑屏障缺乏是使用大分子对比剂进行交替图像判译的指标，依据是相对脑血容量(rCBV)、峰值相对振幅(rHP)和信号恢复百分比(PSR)。因此，在转移瘤复发中观察到平均和最大rCBV显著增加，截止值在1.52至2.1之间。然而，在受照射病灶中也观察到rCBV值为1.35。此外，在接受免疫治疗的黑色素瘤脑转移患者中，DCE-MRI已被证明可以区分假性进展和生长中的病变进展。
CBV值的大量重叠使得图像解释具有挑战性。这种效应可能解释为肿瘤的异质性、转移性复发的微血管密度与辐射后变化的增生性扩张血管的相似性、放射性坏死病变与肿瘤复发的共存(在转移性复发的组织样本中发现50%的放射性坏死组织)，由于照射引起的点状出血(人为降低复发的rCBV)而导致的磁化率伪影和黑色素作为阻碍CBV分析的伪影。
6. (1H)磁共振波谱学
(1H)磁共振(MR)光谱学(MRS)能够对大脑中的代谢物浓度进行无创体内定量。放射治疗引起的脑组织结构退化是由代谢活动的早期改变引起的(图3)。这些改变先于神经认知症状的发展，在早期阶段无法在MRI结构图像上显示出来。
图3.(1H)磁共振波谱治疗效果评估。(A):胶质母细胞瘤的真实进展:NAA减少，Cho增加。Cho/NAA比值超过临界值，平均值为2.72。(B):放射外科治疗转移瘤后的放射性坏死:Cho/NAA比值，平均值为1.46。(C):假性进展(胶质母细胞瘤):Cho/NAA比值低于1.47- 2.11,Cho/Cr比值低于0.82-2.25。(D):胶质母细胞瘤假性进展和真性进展的混合图像。
受持续变化影响的代谢物包括神经元标记物N -乙酰天冬氨酸(NAA)，其浓度由于细胞凋亡或神经元功能障碍导致细胞死亡而降低。其次，细胞膜生物合成和代谢周转的改变反映在胆碱(Cho)的增加。相反，在一些文献中，能量代谢标志物肌酐(Cr)被认为不受辐射损伤的影响。因此，在发生放射性坏死的脑组织中观察到Cho峰值和Cho/Cr比值的小幅上升。在肿瘤复发的情况下，也可以观察到NAA的下降，MRS描述了由于增殖导致的Cho峰的主要上升。神经胶质瘤临床常规中最广泛计算的比率是Cho/Cr和Cho/NAA。此外，为了区分转移性复发与放射性坏死，有人建议计算胆碱比值(rCho = Cho病变/Cho对侧健康面积)，与常规比值(Cho/Cr和Cho/NAA)相比，该比值的增加与肿瘤复发相关，诊断准确性更高。波谱分析是一种很有前途的方法；然而，它有一些局限性，例如由于磁化率伪影导致的病灶位于骨骼附近。此外，波谱学可以可靠地区分单纯放射性坏死或单纯复发的组织。然而，两者的共存对解释所得到的波谱提出了重大挑战，因为代谢物值是在所研究的体素内的平均值。这在单体素研究中尤其具有挑战性。多体素光谱学可能提供更复杂，但更彻底的检查受影响的区域。具有典型肿瘤光谱特征的肿瘤复发，可以通过波谱方法进一步更准确地描述未增强区域的肿瘤复发，以及邻近脑白质。
7.当困难变得更加具有挑战性:贝伐单抗和全身疗法
治疗反应的影像学评估在使用贝伐单抗和类似的全身疗法后尤其具有挑战性，因为常见的全身治疗可能会影响对比剂清除和灌注MR图像的准确性和可读性。贝伐单抗(商品名Avastin)是一种血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，旨在抑制新血管生成。VEGF由肿瘤产生，不仅促进新血管生成，还降低间隙连接的有效性，并在现有脑毛细血管的内皮中产生开窗，导致水肿和增强。VEGF的产生量已被证明与肿瘤分级相关。
与美国和日本不同，贝伐单抗在欧盟没有被批准用于GBM的一线或二线治疗。然而，在欧洲，由于缺乏其他药物和在缓解症状方面的良好临床反应，它最常被用作二线治疗。在我们的神经肿瘤实践中，贝伐单抗在肿瘤委员会批准后用于复发性GBM患者的二次切除和再照射(视情况而定)的二线治疗。已知贝伐单抗可改变成像模式和对比剂摄取动态。它很可能会引入所谓的假性反应，这是指肿瘤在成像标准上似乎对特定治疗有反应的现象，即使病变实际上保持稳定甚至已经进展。
在脑肿瘤成像随访中，特别是在恶性胶质瘤等高级别胶质瘤中，在使用抗血管生成药物(如贝伐单抗和西地尼布Cediranib)后短时间内，可以观察到对比剂增强和水肿迅速减少，通常肿瘤实际大小(如T2非增强肿瘤所示)或扩散/灌注研究没有任何显著变化。
假性反应的变化，可以观察到成像增强和血管源性水肿的快速减少，在很大程度上是由血脑屏障渗透性的变化而不是抗血管生成作用介导的，这意味着依赖增强和T2信号变化在解释随访MRI研究时可能会产生误导。
MR波谱学，MR灌注(特别是脑血容量)和弥散加权成像(DWI)在评估残留但现在没有增强的肿瘤的存在方面特别重要。
尽管这些先进的MRI序列有助于区分假性反应和真反应，但仍需要影像学随访。正确解释的关键是既往多次影像学研究的可用性以及与治疗类型和时间相关的信息。
靶向或免疫检查点治疗对图像解释的影响尚未得到研究。然而，到目前为止，还没有发现这些物质对GBM的影响。靶向或免疫检查点调节治疗的成像研究结果可能为如何解释成像结果提供未来的指导方针。
2. MRI技术的发展
最近的发展为放射科医生提供了先进的MR技术，目前正在广泛研究，最近已被证明在神经肿瘤患者的成像中是有用的。虽然仍是研究技术，但它们已被证明具有潜在的常规临床应用，因此应该在未来的决策中纳入。
1. 延迟对比剂渗出MRI及定量成像
尽管这些序列都有局限性，但它们都是标准MRI方案的一部分。
应用对比剂后2 (TP1)、15 (TP2)和55 (TP3) min的磁共振成像(包括磁共振成像)，通过对人工感兴趣区域(ROI)评估，SRS治疗后的脑转移和辐射效应具有特征性和统计学上显著不同的信号强度(SI)时间过程。
为了进行延迟对比剂外渗MRI，在标准对比剂增强MRI扫描后1小时再进行一次短时间MRI扫描。分析减法是对比后5分钟的T1-MR图像与对比后80分钟的T1-MR图像相减得到的图。因此，第二时间点的T1-MRI被登记到第一个时间点的位置。最后，通过将早期图像与后期图像逐体素相减来计算减法映射。导出的地图描绘了对比度累积/间隙的空间分布。例如，在健康血管的情况下，由于血液对比度清除的影响，信号随着时间的推移而减小，因此这两幅图像之间的减法图显示负值(在图中任意地用蓝色编码)。相反，在对比度累积的情况下，地图显示正值(红色)。这是基于这样一个概念，即活性肿瘤组织的特征是对比剂的有效清除，而在坏死组织中，对比剂随着时间的推移而积累，这可以肉眼观察和人工测量。因此，这种方法有望更好地区分治疗诱导的效果与真正的肿瘤进展。已有报道诊断敏感性为100%，阳性预测值为92%，证明了脑肿瘤延迟对比剂外渗MRI在鉴别重要肿瘤组织坏死方面的可行性。最近的这项研究表明，与DCS -灌注MRI相比，延迟对比剂外渗MRI对脑肿瘤坏死和PPV对脑肿瘤活性的敏感性更高，这在经组织病理学证实的患者中得到了证实。最近的发展已经实现了图像融合和图像减法的自动化，能够对对比剂的清除和积累进行高分辨率分析，然后可以在治疗反应评估图(TRAM)中进行彩色映射。延迟对比剂外渗MRI不需要在常规临床工作中常规使用对比剂量之外使用对比剂，以确定对比剂增强。
除了延迟对比剂外渗MRI，定量序列和动脉自旋标记(ASL)序列是放射影像学中图像数据量化的工具，从而为更客观和可重复的非侵入性诊断铺平了道路。ASL提供了脑血流的绝对定量(但没有CBV)，并且不受毛细血管渗漏的影响，这导致了钆增强后灌注序列中CBV和流量的低估。
据报道，ASL在区分放射性坏死和复发方面具有很高的诊断敏感性。即将到来的技术可能会影响原发性脑肿瘤患者的MR成像方案的未来方法。在大多数肿瘤中心，DSC灌注被用于标准的脑肿瘤MR协议。由于对比剂应用的侵入性增加，相关的社会经济成本和对潜在钆积累的认识不断提高，动脉自旋标记磁共振灌注可能会取代DSC灌注，这可能在肿瘤复发、放射性坏死和假性进展的鉴别诊断中具有潜在的辅助诊断价值。
此外，T1-、T2-和T2*/ 映射和动脉自旋标记序列是放射学中图像数据量化的工具，从而为更客观和可重复的无创诊断铺平了道路。重要的是，T1和T2定位和动脉自旋标记序列不需要使用对比剂。然而，它们在治疗后疗效分化方面的益处尚未得到研究。
2.(31P)磁共振波谱
通过基于磷的MRS (31P-MRS)，可以在体内测量各种含磷代谢物:能量相关代谢产物(能量代谢产物无机磷酸盐(Pi)、磷酸肌酸(PCr)和三磷酸腺苷(ATP)和细胞膜相关磷脂(细胞膜磷脂前体磷单酯(PME)及其分解产物和细胞内信号分子磷酸二酯(PDE)，与细胞膜翻转有关)。
通过31P-MRS检测，对比增强(CE)肿瘤与对侧半球、正常脑区、健康对照组脑组织以及治疗期间的能量和膜代谢存在差异。
因此，31P-MRS可以潜在地用于区分放射性坏死和肿瘤复发，然而，这需要进一步的研究。然而，31P-MRS的应用是复杂的，因为31P代谢在整个大脑中随年龄和性别而变化，这对31P-MRS的应用和解释提出了重要的实际意义，特别是在辐射引起的复杂代谢变化中。
3.深度神经网络
此外，一种替代方法可能是发展深度进化学习来监测和分析放疗的治疗效果。在这种情况下，临床常规和高级MR序列的表现可以包括在诊断和预后检查中。深度进化学习一词用于寻找基于深度神经网络(NNs)的数据驱动模型，以理解和分析图像的进化。通过MRI常规和高级序列获得的不同测量方法收集的多通道数据，可以潜在地提取关键数据，为放射治疗外部影响下疾病的动态演变提供学习模型。通过实现更精确和客观的诊断，深度进化模型提供了个体化治疗计划和指导治疗的机会。识别驱动时间进化的敏感参数和关键特征限制了风险，并有可能作为辅助医生的预警系统。这种生物标志物的方法学方面，为了在研究和临床常规中作为一种潜在的结果测量，即序列选择，需要进行研究。通过实施本地图像分析管道，随着诊所每天获得的定义明确的数据越来越多，我们希望三级中心不仅能够实现具有治疗价值的可靠且易于实现的诊断和预后标记，而且还可以加强一个结构良好的团队，包括医生、计算机科学家和统计学家，以便在临床常规和科学进步中有效地执行图像分析。这种方法甚至可以使患者免于脑活检的侵袭性。
3.核医学-PET
1. PET示踪剂
虽然FET在我们的临床中被用作神经肿瘤学的主要示踪剂，但也存在其他示踪剂。2-氟-2-脱氧葡萄糖(FDG)是显示代谢增加的最常见的药物；遗憾的是，由于高基线代谢，它在大脑中的作用是有限的。基于氨基酸的示踪剂具有肿瘤与正常大脑之间的优势。
L-甲基- 11C -蛋氨酸(11C-MET)、O- 2- 18F -氟乙基-L-酪氨酸(18F-FET)和3,4-二羟基-6- 18F -氟- l-苯丙氨酸(18F-FDOPA)是常见的氨基酸基示踪剂，已在胶质瘤中报道。FLT或Cholin等替代示踪剂用于其他具有类似诊断产量的中心。不幸的是，比较不同的放射性示踪剂会导致有争议的结论，没有一种示踪剂比其他示踪剂有明显的好处。总之，氨基酸PET示踪剂有助于规划不均匀肿瘤的活组织检查，监测胶质瘤的治疗反应，以及区分放射性坏死和肿瘤复发。最好的证据存在于18F-FET PET和11C-MET PET，因为它在大多数中心使用。11C-MET需要现场回旋加速器，因为半衰期只有20分钟，而18F-FET的半衰期约为110分钟，可以被递送到遥远的中心。因此，18F-FET PET是我们医院使用的示踪剂。
2. 18F-FET PET
[18F]氟乙基-酪氨酸(18F FET)-PET可用于检测现有的GBM，具有很高的可靠性。在治疗过程中应用该方法的一个重要限制是由于病变部位血脑屏障障碍导致放射性药物被动流入[90]。当影像学或临床怀疑局部复发或放射性坏死时，可选择脑活检，但也可采用18F-FET-PET进行诊断。PET成像使用O-2- 18F -氟乙基- l-酪氨酸(18F-FET)。18F-FET是一种放射性氟标记的酪氨酸类似物，通过在肿瘤细胞表面过表达的氨基酸转运体运输到细胞内。氟(18F)的半衰期为110分钟，可以进行闪烁成像。18F-FET适用于已知或疑似胶质瘤患者，用于肿瘤的特征描述、治疗的监测和治疗后存活肿瘤的检测。根据指南，患者通过静脉注射180 - 250mbq的活性。有效剂量为16 Sv/MBq，因此所给活性的有效剂量为2.9- 4.0 mSv。第一张图像在注射示踪剂后10分钟采集，然后分别在注射后20分钟、30分钟、40分钟和50分钟的时间点采集图像进行动态PET分析。为了进行衰减校正，需要获取大脑的低剂量CT (100 kV, 10 80 mA，薄层层厚3.75 mm)。利用有序子集最大化算法(OSEM)对图像进行迭代重构。对于图像分析，进行视觉解释:在结节性病变中高示踪剂摄取提示肿瘤;边缘示踪剂摄取低提示治疗后的变化。此外，通过测量正常脑组织的示踪剂摄取强度和病变与背景比，应用了病变的半定量评估。利用预先确定的5个图像采集时间点病变的SUVmax值生成时间-活动曲线。
定义到峰值的时间，并将时间-活性曲线分配为三种曲线模式之一:(1)示踪剂摄入量不断增加，(2)示踪剂摄入量在注射后20 - 40分钟达到峰值，随后进入平稳期，(3)示踪剂摄入量在注射后20分钟出现早期峰值，随后持续下降。曲线模式2和3提示肿瘤，而曲线模式1更可能出现在炎症性病变，如治疗后改变。
图4显示了放射和肿瘤进展的多模式诊断的一个例子。
图4一例胶质母细胞瘤放化疗后放射坏死和肿瘤进展的例子。(A):结构MRI， (B): FET-PET， (C):灌注加权MRI， (D):延迟对比MRI。
5 治疗策略
1.内科治疗
在干预后的几周至15个月内，约30%的患者在放射治疗后可观察到轻度至中度的大小增加。由于这些病变随着时间的推移趋于稳定甚至消退，对无症状患者进行密切观察是可行的选择。辐射引起的血管内皮损伤导致血脑屏障破裂并伴有炎症已被类固醇作为短期治疗的目标，导致许多有症状的患者病情稳定。然而，在整个文献中，一个明确的给药方案并不一致，由于许多不良反应(如高血糖、骨质疏松和精神障碍)，长期使用类固醇是不可可行的。用抗凝血剂和抗血小板药物治疗放射性坏死时微循环受损和缺氧也未能提供令人满意的反应。高压氧疗法也被研究通过促进灌注和血管生成来治疗和预防RN，但证据仅限于小病例系列，所需的专门设施和大量的时间投入不允许广泛使用。缺氧诱导因子1 α (HIF-1 α)在放射性坏死发展的初始阶段的作用导致VEGF的过度产生。随后的脑水肿是由脆弱的血管新生引起的。贝伐单抗作为一种有效的抗VEGF单克隆抗体已于2007年由Gonzales等人引入，疗效令人满意，并在进一步的研究中显示出有效性，与肿瘤类型和放疗方式无关。目前，它是治疗放射性坏死的标准疗法，即使可能观察到脑出血和血栓栓塞并发症。然而，如上所述，贝伐单抗和类似药物引起的抗血管生成变化对图像解释和正确的鉴别诊断构成了重大挑战。
2. 外科治疗
手术治疗通常是必要的，以确保组织学诊断，解决空间占位效应或切除肿瘤组织，如果肿瘤指征。如果根据上述影像学表现，放射性坏死似乎可信，则很少需要手术。然而，区分真正的肿瘤进展和假性进展是一个重大的挑战，并具有重要的治疗意义。如果诊断不能仅通过放射影像学手段和/或不确定性太高，通常需要组织学验证。手术切除可在容易接近的病变中进行，尤其适用于伴有颅内压升高的有症状病变。然而，这些手术后神经系统的情况可能会恶化，因此，尽管通常不是很有效，但应主要考虑保守治疗。因此，在全身治疗前，特别是对手术无法到达的病变，作为高精度确认诊断的重要工具，用立体定向活检进行组织学证明。典型的组织病理学表现为胶质细胞坏死，淋巴细胞边界聚集，血管血栓形成，可证明放射性坏死(图5)。
图5 (A):一例黑色素瘤脑转移瘤切除术和局灶性放疗后因进展性CE（对比强化）肿块而治疗的患者的典型RN表现。无肿瘤细胞的坏死区域和血管阴影。HE染色20倍。(B):非小细胞肺癌患者中与重要肿瘤细胞相邻的嗜酸性细胞质坏死组织。肿瘤细胞核大小不一。HE染色。
结论
鉴于肿瘤复发、假性进展和放射性坏死的潜在组织学过程的数据和理解，其中血管密度的变化和随之而来的对比剂冲洗似乎起着重要作用，常规适用的成像方式和新技术在区分这三种实体方面似乎很有前景。因此，通过较高的诊断可靠性来优化脑肿瘤和转移患者的管理，并加快必要的治疗修改，改善监测并更快速地通过MRI检测大脑病变的变化，及时提供有效的治疗策略是可能的。有可能减少侵袭性诊断程序的必要性，并降低放射治疗后对治疗效果的误诊率。更有效的治疗方法和较长的平均生存时间导致了较高的可能的治疗反应率。这一趋势很可能在未来继续下去。
预计新的MR技术可能会限制侵袭性手术(如活检)的必要性，神经学、神经放射学、神经外科、核医学和放射肿瘤学团队之间的密切多学科互动和合作至关重要。MRI和PET读数显示放射性坏死或肿瘤进展的迹象，应由所有相关医生在整个临床场景的背景下仔细审查。多学科方法不仅在肿瘤委员会会议上至关重要，而且在日常临床实践中也至关重要，以便为遭受放疗副作用的胶质瘤或脑转移患者提供最好的医疗护理。
