肺癌患者免疫用药满2年,后续临床治疗的几点考虑

乐活   2024-09-01 18:58   广西  
《肿瘤论坛》由上海市胸科医院呼吸内科张波博士于2020年5月创办,旨在客观、中立、及时传递肺癌临床诊疗的国际最新进展,分享临床病例。欢迎关注。

前言:对于驱动基因突变阴性的晚期非小细胞肺癌患者而言,免疫检查点抑制剂的加入显著延长了患者的整体生存并提高了生活质量。按照指南推荐及药物说明,免疫用药的时长为2年,2年后需要停药,如果疾病出现疾病复发,允许给予第2程不超过17周期的免疫治疗。但是,2年免疫治疗时长的确定并非基于严谨的询证医学评估。临床上,有多少晚期非小细胞肺癌患者可以完成2年治疗?2年后,这部分患者继续用药有获益吗?停药后的复发概率有多少?复发后继续给予免疫治疗的效果如何?有多少患者会出现迟发性免疫相关不良反应?这部分患者的长期生存如何?本期推送,笔者将结合KeyNote-010研究、KeyNote-024研究、KeyNote-042研究、KeyNote-189研究、KeyNote-407研究的5年随访数据,以及本届ASCO年会和去年JAMA Oncology发表共计7项研究结果,对上述问题进行总结。

问题1:多少晚期非小细胞肺癌患者可以完成2年治疗?

与治疗线数、PD-L1表达水平、是否联合化疗等因素有关,具体如下:

KeyNote-010研究:690例分配到免疫治疗组的患者中,79例患者完成了2年治疗,比例为11.4%,这部分患者中,PD-L150%1-49%的患者,占比分别为73.4%26.6%

KeyNote-042研究:637例分配到免疫治疗组的患者中,102例患者完成了2年治疗,比例为16.0%

KeyNote-024研究:共计151例患者分配到免疫治疗组,39例患者完成了35周期治疗,占比为25.8%

KeyNote-189研究:共计410例患者分配到免疫治疗组,57例患者完成了35周期治疗,占比为13.9%

KeyNote-407研究:共计278例患者分配到免疫治疗组,55例患者完成了35周期治疗,占比为19.8%

问题22年后,这部分患者继续用药有获益吗?

今年ASCO年会,来自美国丹娜-法伯癌症中心的研究数据显示,255例患者完成2年的免疫治疗,两组分别有112例和143例患者停止免疫治疗和继续免疫治疗,两组中位至疾病进展时间无差异,HR=0.98P=0.94,两组中位OSHR=0.61P=0.06

2023JAMA Oncology发表的来自终于宾夕法尼亚大学的一项回顾性研究显示,仅有20%左右的患者完成2年免疫治疗后会停药,80%的患者会继续免疫维持治疗,但是继续免疫维持治疗并未给患者带来额外获益。停药组和继续给药组分别入组113例和593例患者,以2年时间为新的基线进行分析后发现,两组2OS率分别为79%81%,差异无统计学意义,HR=1.33P=0.36

补充思考:关于用药满2年后是否应该停药的问题,笔者认为不宜机械套用当前指南和相关研究数据。虽然两项研究得到的结论是OS并无差异,但需要注意的是,今年ASCO年会公布的来自于丹娜法伯癌症中心的研究中,OSHR值已经到0.61P值为0.06,虽然研究未公布生存曲线,但是0.61HR值说明两组的生存有一定的差距。对于治周期满后,影像学评估为CRPETCT评估病灶已经纤维化且无明显代谢的患者,笔者认为停药是合理的;但是,如果尚存在影像学可见病灶,尤其是病灶仍然具有代谢活性、肿瘤标志物动态升高、ct-DNA不清零等情况,此时的停药应当非常慎重。其实,从两项研究中,分别有80%43.9%(112/255)的患者继续用药可以看到,即使在国外顶级肺癌中心,也不是严格按照指南或者说明书,2年后准时停药。

问题3:停药后的复发概率有多少?

KeyNote-010研究:79例完成2年治疗且停药的患者,23例患者出现疾病进展(包括1例死亡事件),整体比例为29.1%

其他研究笔者暂未查到数据。

问题4:复发后继续给予免疫治疗的效果如何?

有效,且效果不错。

KeyNote-010研究:14例患者疾病进展后接受了第2程、不超过17周期的免疫治疗,这部分患者的ORR42.9%DCR78.6%35.7%的患者完成了第二次17周期治疗,数据分析时,78.6%的患者仍然存活;

KeyNote-024研究:12例患者完成2年治疗后出现疾病进展,并接受了第2程免疫治疗,ORR33.3%DCR83.3%1例患者评估为PD

KeyNote-042研究:33例患者出现疾病进展并接受第2程免疫治疗,ORRDCR分别为15.2%65.8%

KeyNote-189研究:未公布

KeyNote-407研究:未公布;

今年ASCO年会,来自美国丹娜-法伯癌症中心的研究数据显示,255例患者完成2年的免疫治疗,其中,分别有112例和143例患者停止免疫治疗和继续免疫治疗,随后,96例患者疾病进展后继续接受了免疫治疗(在这里作者并未展示停药组和未停药组的比例分别有多少)ORR63%,中位至疾病进展时间和中位OS分别为22.7个月和41.7个月,展示了非常好的疗效。

JAMA Oncology发表的这项回顾性研究中,共计有11例患者停药后疾病进展,并再次接受免疫治疗,包括8例接受免疫单药治疗,3例接受联合化疗,患者的中位PFS8.1个月。

问题5:有多少患者会出现迟发性免疫相关不良反应?

KeyNote-024研究:延长随访至5年并未发现额外的不良反应,在接受第2程免疫治疗的患者中,41.7%的患者出现免疫相关不良反应,但均为1-2级。在KeyNote-042研究:延长随访至5年并未发现额外的不良反应,所有的不良反应在首次数据分析时已经公布;

实际上,既往在JAMA Oncology发表的一项大型回顾性研究发现,使用PD-1或者PD-L1治疗后,患者出现免疫相关不良反应的中位时间约为40天。虽然有零散报道迟发性免疫相关不良反应发生,甚至患者在3年后发生的情况,但基本属于个例且属于低级别不良反应。

问题6:这部分患者的长期生存如何?

效果非常好。ORR普遍在85%以上;5OS率在70%-80%左右,中位OS接近10年。具体如下:

今年ASCO年会,来自美国丹娜-法伯癌症中心的研究数据显示,255例患者完成2年的免疫治疗,包括210例患者接受免疫单药治疗,45例患者接受免疫联合化疗,其中,61.4%的患者PD-L150%。全体患者的中位至疾病进展时间达到6.9年,中位生存时间达到9.5年;

KeyNote-010研究:79例完成2年治疗,这部分患者初始治疗的ORR达到94.9%,以2年治疗完成作为新的基线,患者2OS(即从诊断开始约4OS)达到86.3%,中位OS无法计算;

KeyNote-024研究:39例患者完成了35周期治疗,这部分患者初始治疗的ORR达到82.1%,包括10.3%的患者评估为CR,以2年治疗完成作为新的基线,患者3OS(即从诊断开始约5OS)达到81.4%46.2%的患者在未接受任何后续抗肿瘤治疗的情况下,未出现疾病进展;

KeyNote-042研究:共计102例患者完成了35周期治疗,这部分患者初始治疗的ORR达到84.3%,以2年治疗完成作为新的基线,患者4OS(即从诊断开始约6OS)达到61.8%,意味着这部分患者的整体生存时间已经超过6年;41(40.2%)患者,即没有接受治疗,疾病也没有出现复发的迹象。

KeyNote-189研究:57例患者完成了35周期治疗,这部分患者初始治疗的ORR达到86.0%,不仅响应,而且响应持续时间非常长,中位DOR达到57.7个月,以2年治疗完成作为新的基线,患者3OS(即从诊断开始约5OS)达到71.9%

KeyNote-407研究:55例患者完成了35周期治疗,这部分患者初始治疗的ORR达到90.9%,包括16.4%的患者评估为CR,中位响应持续时间未达到,以2年治疗完成作为新的基线,患者3OS(即从诊断开始约5OS)达到69.5%

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