视网膜疾病基因疗法的挑战与机遇
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2025-02-11 17:48
北京
基因疗法已被用于治疗多种遗传性视网膜疾病，发展迅速，潜力巨大。在Euretina2024上，来自牛津大学的Robert MacLaren教授介绍了他在视网膜疾病基因治疗领域的最新研究进展，以及视网膜疾病基因疗法面临的挑战与机遇。![]()
Robert MacLaren 教授是牛津大学眼科学教授、牛津眼科医院眼科顾问、伦敦大学学院眼科研究所眼科学荣誉教授、Moorfields眼科医院玻璃体视网膜外科荣誉顾问和NIHR高级研究员。曾获得ARVO Camras转化研究奖、美国眼科学会成就奖、皇家眼科学院基勒奖章和黄斑学会年度临床服务奖。2014年，他与牛津大学共同创立了Nightstar Therapeutics，旨在将视网膜基因疗法推广到全球范围内，为患有视网膜疾病的患者提供治疗。2017年Nightstar Therapeutics在纳斯达克上市，后于2019年被Biogen收购，成为有史以来最成功的英国生物技术公司收购案之一。在过去十年中，他为视网膜基因疗法筹集了超过10亿美元的资金。Robert MacLaren 教授指出，视网膜疾病基因治疗的未来发展方向包括以下三大方面：X连锁视网膜色素变性的特点是病情进展迅速，最常见的病因是视网膜色素变性GTPase 调节剂(RGPR)基因突变，这也是基因治疗的重要靶点。2017年，MacLaren教授在牛津眼科医院进行了首例人类RPGR基因治疗，促进患者光感受器中RPGR的表达。该基因治疗通过腺病毒(AAV)载体进行，手术过程顺利。由于该载体没有包膜，因此不太可能诱发炎症反应。至于基因治疗的眼外安全性，有大量数据表明短期和长期结果都是安全的。在对患者术前和术后三个月的眼底OCT图像对比中，患者的眼底结构出现明显变化。然而，目前缺乏对眼底细微解剖结构的成像评估技术，这是未来重要的发展方向。在基因治疗手术中，手术步骤从玻璃体切除术开始，使用术中OCT引导将平衡盐溶液注入视网膜和RPE之间的潜在空间，使视网膜分离，随后可以将0.1ml病毒载体悬浮液注入视网膜下。眼底手术机器人系统可以很好的改善将基因载体导入视网膜下的手术流程，提高手术的治疗效果。MacLaren教授介绍了介绍了三例CRB1相关视网膜营养不良症患者的病例研究。三种致病性CRB1变异被发现与早发性视锥-视杆营养不良症有关。进一步研究表明，腺嘌呤碱基编辑器可能是这种变异的合适治疗方法，可用于治疗CRB1相关视网膜营养不良症。MacLaren教授研发基于CRISPR的编辑技术作为治疗CRB1突变的方法，并找到一种基于细菌的编辑变体的方法。然而，选择CRISPR研究患者的过程非常耗时，未来需要开发新工具来减少时间，使治疗方法变得更容易、更快，并可以在更大规模上应用。对于X连锁视网膜色素变性的治疗进展，MacLaren教授表示：X连锁视网膜色素变性是迄今为止最严重的常见视网膜疾病，给年轻人带来了巨大的负担。用于治疗RPGR突变的X连锁基因治疗计划目前在III期临床试验中进展非常顺利，这很可能是下一个获得批准的基因治疗方法。
对于AAV基因疗法，MacLaren教授表示：AAV基因疗法必须锚定到视网膜，眼科医生可以通过将其注射到玻璃体内来实现治疗，在部分疾病中，也可以将其注射到视网膜下。注射到玻璃体内的问题在于需要注入大量病毒，这会产生炎症问题，而且由于房水的流动，基因载体可能会离开玻璃体，流动到达眼球前部。视网膜下注射方法要好得多，因为它是身体免疫豁免区域，不太可能引起炎症。最重要的是，病毒载体浓度很高，因此可以给予较低的剂量。然而，视网膜下注射在技术操作上很困难，必须分离视网膜才能进行，机器人手术方案可以很好的提升手术治疗效果。
对于病毒载体疗法的安全性，MacLaren教授表示：人们对病毒的反应是不同的，基于个体免疫系统的差异性，我们无法确定特定剂量对两个患者的效果差异。最安全的方法就是给予对大多数人安全的最大剂量。
对于基因治疗的发展趋势，MacLaren教授表示：基因治疗的当前趋势不仅仅是替换缺失的基因。例如，在黄斑变性的基因治疗中使用基因疗法可以使细胞产生新的蛋白质或RNA分子。基因治疗的目标是疾病调控，而不是简单的基因替换。此外，在未来，我们将看到基因疗法在更多眼科疾病治疗上的应用。CRISPR技术将能够实现更多基因的删除、插入，甚至编辑。声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。
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