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关键词：

中毒、毒物、脂质、脂肪、乳剂、脂肪乳、ILE、脂质复苏疗法

要点：

• 静脉注射用脂肪乳（Intravenous lipid emulsion, ILE）是脂溶性毒物中度的有效治疗方法，尤其适用于已经有严重中毒临床症状的动物。

• 目前有关ILE治疗的作用机制的科学证据越来越多，比如脂质池/脂质载体以及ILE治疗的心血管作用；但其结论尚待阐明。

• 目前的剂量方案是从人类局麻药物全身性毒性治疗方案外推而来的；尽管看上去很安全且是个性价比很高的治疗手段，但目前仍不清楚是否是最佳的剂量方案。

• 目前兽医方面有关ILE治疗效果的学术文章主要是由病例报告和病例总结组成的，由于这些都是价值不高的证据，因此对ILE治疗在兽医方面的效果尚不能定论；临床上应谨慎评估后再使用。

简介

在人类的临床毒理学中，静脉脂肪乳的使用是局麻药物介导心脏毒性的常用手段。Weinberg等人1首先于1998年报道了静脉脂肪乳在毒理学中作为治疗选项的可能性。并在2006年中首次应用于人类局麻药物全身性毒性（Local anesthetic systemictoxicity, LAST）的临床治疗，2,3 随后于2008年首次应用于其他亲脂性药物中毒的治疗。4 在近几年，多个医学组织均出版了有关ILE疗法的意见书，如美国与大不列颠和爱尔兰麻醉协会，以及美国医学毒理学会。5-7 自从ILE首次引入亲脂性药物中毒治疗以来，兽医方面的相关研究也快速增加。随着越来越多的临床病例报道ILE具有极大的临床改善作用、且其使用方法相对简单、风险较低成本经济、以及目前兽医方面针对某些特定毒物的治疗选项并不多，脂质疗法正变得的越来越普及。Fernandez等人8于2011年对ILE的使用进行了深入的探讨，并于2012出版于北美兽医师临床实践期刊中。本综述根据最新的研究阐述讨论了目前ILE疗法在毒理学方面的最新信息。根据这些信息，向兽医师们提供了有关ILE疗法的可能性以及有效性。

作用机制

目前有大量文献深入研究了脂质复苏在静脉给予局部麻醉药后的全身性中毒中的作用机制。其作用机制尚未完全清楚，但包括一个动态性清除过程，以及直接的心血管作用。10

清除/分配作用：从脂质池（Lipid Sink）到脂质载体（Lipid Shuttle）

Weinberg等人1于1998年提出的早期作用机制设想为，静脉注射的脂质可为循环中的亲脂性药物提供额外的可结合区分的空间，使得剩余游离的药物不足以作用于靶器官。这一概念称为脂质池（Fig.1）。

随着对脂质复苏的理解不断深入，有观点认为静脉注射脂质可看做一种脂质载体或获取/释放机制，可将药物移动开而不是作为脂质池捕获并孤立药物。10 静脉脂质空间可以短暂地隔离药物，加快其从药物易感性器官中清除，如大脑和心脏，并转移到可储存（肌肉、外周脂肪组织）、解毒（肝脏）、和排泄（肝脏、膀胱）药物的器官。在这方面，外源性脂质的代谢路径和乳糜颗粒的类似。

目前有多个体内、间接体外、体外试验支持上述的脂质池/载体的观点。在多个实验动物试验以及人类与兽医临床病例报告中，均发现在ILE治疗后，亲脂性药物的血液浓度在短暂上升后出现下降。据报道，在边境牧羊犬与谢德兰迷你马中，伊维菌素血浆浓度在ILE治疗后会大幅升高，随后又会降低到基础值以下。11-13 脂质分配概念的证实并不一定代表可改善机体中毒的临床症状。例如，靶细胞或靶器官药物浓度的降低幅度不高，不足以得到临床改善效果；此外毒物的临床作用可能不是其原型而是其代谢产物所造成的，或是在解毒和排泄通路达到饱和时才出现临床毒理作用。在兽医毒理学中，上述机制可能是ABCB-1△基因变异的伊维菌素中毒犬中的主要机制。14

直接心血管作用或非清除机制

脂肪乳对心肌细胞有直接的作用，可改善心输出量。但目前为止尚不明确ILE治疗这种作用的具体潜在机制。15 ILE快速推注量肯定是影响该效果的因素之一，但尚不明确其他影响因素还有什么。这一方面有许多猜想，其中钙离子与脂肪酸假说是接受最广的两种假说。但目前已有的实验证据在脂肪酸是否可增加心肌细胞Ca2+内流而产生正性肌力作用方面还存在较多的争议，因为有实验发现存在Ca2+内流的抑制作用。根据脂肪酸假说，输注ILE可能会通过给心肌细胞提供额外的能量途径来逆转布比卡因介导性阻滞，从而降低其毒性作用。该假说不一定是正确的。有证据表明静脉给予脂质具有收缩血管的性质，可能也是作用原因之一。不过，心脏和血管之间在ILE治疗后的相对变化还有待阐明。10

发展趋势：纳米结构脂质载体解毒药物

自1960s开始脂肪乳就已经开始被应用于肠外营养方案中，并作为一些药物的载体，如丙泊酚。脂肪乳最初诞生时并没有被设计来吸收（脂溶性）毒物。目前尚不清楚脂肪乳的结合能力具体是其中哪种成分所带来的。脂肪乳产品的其他特性也可能使得其更容易清除带电荷的药物，如改变ILE成分中的表面电荷。目前已研发出了多种新的脂肪乳产品，如已被一些概念验证研究证实了有效性的pH-梯度脂肪乳。16,17

脂肪乳：产品特性a

• 20%脂肪乳可用作治疗脂溶性药物中毒，这是一种标签外用法。8

• 脂肪乳是无菌的微脂质（直径0.4~0.5μm的脂质），混悬于灭菌水中并呈现浑浊（白色）的外观。8

• 脂肪乳的油性成分主要是从大豆油中的非饱和植物脂肪酸中提取的性长链甘油三酯（LCTs）、或中链甘油三酯（MCTs）和LCTs的混合物（Intralipid, Fresenius Kabi AB, Uppsala, Sweden）。a 最新的脂肪乳产品中还含有橄榄油、鱼油、红花油、以及椰子油（MCT）。虽然目前兽医ILE治疗中使用得最多的是Intralipid，但也有报道使用了一些其他的产品。8

• 脂肪乳中加入了油酸钠以及1.2%的卵磷脂作为乳化剂，来提高脂质的溶解度。并添加了氢氧化钠来调节pH值。这些添加物带来了15mmol/L的磷与5mmol/L的钠。此外还含有2.25%~2.5%的丙三醇（甘油）。大豆油也是维生素K1的来源之一。8

• 20%脂肪乳的卡路里值约为2000kcal/L或8.4MJ/L。8

• 目前市售脂肪乳的pH约为6.0~9.0，渗透压约为270mOsm/L。可直接通过外周静脉给予。8

• 脂肪乳有200、250、或500mL等不同的规格，在未开封前的保质期约为2年。脂肪乳的价格相对比较便宜。8

静脉注射脂肪乳-敏感性药物与毒物的特性

由于ILEs具有清除/分配作用，因此适用于治疗药物或毒物过量的治疗。16,18,19 总体的分配效果取决于特定药物或毒物的生物物理学与药物动力学性质，如（pH-依赖性）脂溶性、在生理性pH下带电荷、与蛋白质结合的量、分布的容积等。目前，ILE治疗的适用性主要取决于特定药物的脂溶性，后者可通过计算其在辛醇-水（互不相溶）混合液中的浓度比例来测定。药物的脂溶性表示为分配系数（log P）。log P 值越高，则该药物的脂溶性越强。8 辛醇/水分配系数代表着药物的体外脂溶性，而如前文所说，药物在体内的血浆和脂肪乳中的实际分配情况会受到多种因素影响。例如，带电分子的脂溶性一般都低到可以忽略不计。

有关疗效的现有知识

有关静脉脂质治疗疗效的讨论主要是根据人类和兽医病例报告以及病例总结来做出的（Table 1）。虽然主流认为ILE治疗可逆转药物的毒性，但不少病例报告的结果却与之相背。20,21 总的来说，目前兽医学术界在明确ILE在中毒症治疗中的有效性方面还存在以下几个局限：

• 随着新的治疗方法的增加，报道的病例报告中在描述正面的临床反应时可能会高估了ILE治疗的成功率。

• ILE的各种治疗方案相差很大；比如，首剂量的时机、快速推注量、持续滴注的速度、治疗次数、多次治疗之间的间隔时间等都有很大的差别。当重复进行ILE治疗时，重复方案通常会不同于首次的方案，使得整个治疗方案变得不具备普适性，其最终结果难以和其他的病例报告来对比或外推。

• ILE通常是其他更传统的治疗手段的辅助治疗。很难确定是哪种方法、还是两种方法的联合才最终消除毒物的临床效应。

• ILE的临床效应还没有被标准化，但兽医方面已有相关的主观性评估（见Table 1）。有发现ILE治疗既可能有非常快速和显著的改善，也可能出现较慢的不太显著的翻译。在这方面，在ILE治疗前、治疗中、治疗后测定毒物的血药浓度则是相对更客观的一种评估方法。11-13,22,23 测定药物浓度的变化提示有脂质池/脂质穿透现象，虽然可能并不一定会表现为临床症状的改善。14

• 有些中毒症是由一种以上的毒素引起的。比如一些驱虫药含有伊维菌素和莫西克丁两种药物，可能会导致两种毒素的中毒。多种药物或毒素中毒可能会干扰ILE治疗效果的评估。

       除了这些病例报告和病例分析外，还有一项随机控制临床试验，标准化评估了猫苄氯菊酯中毒后的临床疗效。47

常见的药物治疗情景

苄氯菊酯

苄氯菊酯是犬跳蚤滴剂中一种常见的驱虫药。猫对苄氯菊酯极为敏感，很可能是因为猫的肝脏代谢/脱毒苄氯菊酯的能力十分差。目前还不确定猫苄氯菊酯的最小致死量，但有报道一只猫的致死皮肤剂量为100mg/kg。48 有报道猫苄氯菊酯中毒的死亡率在2.4%~16.9%之间。49-51 不过，在一项有750只苄氯菊酯中毒猫的调查中，死亡的猫中有高达四分之一（23.5%）的猫是因主人的经济条件而选择了安乐死。49 兽医方面有关ILE的病例报告中，所有的猫都是通过皮肤接触接触的，绝大多数都是来自于犬用的驱跳蚤与驱蜱虫的滴剂产品。猫的典型苄氯菊酯中毒症状包括电线、肌颤、全身震颤、共济失调/辨距不良、高体温或低体温、心律不齐、瞳孔放大、以及流涎。持续的癫痫活动可导致肌红蛋白尿，后者可能会导致急性肾脏损伤。中毒后需要立即稳定神经兴奋症状。标准的治疗包括给予镇静药或肌松药，如地西泮、咪达唑仑、巴比妥类药物、丙泊酚、右美托咪定、或美索巴莫。当标准治疗效果不佳时通常可考虑使用ILE治疗（见Table 1）。目前只有一项前瞻性随机控制试验对苄氯菊酯中毒猫在接受ILE治疗前和治疗后的临床症状发展作出了对比，并使用生理盐水作为对照组。47 试验在加入了36只猫后开始，使用了中间统计方法。在观察到ILE具有显著效果后试验提前终止。

苄氯菊酯不会影响心脏，表明在这些案例中ILE介导的心肌功能改善并不是其临床效果的原因。更有可能是脂质对苄氯菊酯的分配作用。不过，目前还没有有关ILE治疗前、中、后的血液苄氯菊酯浓度的研究来支持这一猜想。

伊维菌素与其他大环内酯类药物

大环内酯类药物分为2类，阿维菌素和米白菌素。常用于预防和治疗体内与体外寄生虫。与γ-氨基丁酸A型氯离子通道的结合是大环内酯类药物导致哺乳动物中毒作用的主要机制。在血脑屏障正常时，大环内酯类的安全系数很宽。52 而年轻的血脑屏障不成熟的动物、以及受ABCB-1Δ基因（旧称MDR1基因）变异影响的动物容易出现大环内酯类中毒。中毒的临床症状主要涉及中枢神经系统，包括共济失调、嗜睡、昏迷、震颤、电线、瞳孔散大、以及失明。

       兽医方面，在多个物种中均有有关伊维菌素（阿维菌素类）和莫西克丁（米白菌素类）中毒后的ILE治疗病例报告，包括猫、犬、马、狮子（见Table 1）。12,31,36,37 也有一项病例分析总结了ILE在其他大环内酯类药物中毒中的使用，例如米白菌素以及多拉菌素。53 ILE最常用于促进对标准治疗方法无效的长期中毒的临床症状的缓解。

犬  犬很容易意外暴露于含有大环内酯类药物的马驱虫贴片（翻译注：国外国情）。有研究测定了4只ABCB-1Δ基因变异的犬、1只无ABCB-1Δ变异的犬、以及1只马驹的血清伊维菌素浓度。12-14,32 在该研究中，给予ILE后血清伊维菌素浓度出现下降，提示存在脂质池现象，增加了伊维菌素的清除速率。不过，ILE治疗可能只对无同源性ABCB-1Δ变异的犬只有用。ABCB-1Δ基因变异会降低动物将药物从脑组织中清除出去的速率，这可能是它们对ILE治疗没有明显临床反应的原因，虽然此时伊维菌素的血浆浓度也出现了下降。14,33 受到影响的转运蛋白P-糖蛋白也存在表达于肾小管上皮细胞与胆小管细胞。这可能会使得同源性ABCB-1Δ变异的犬在伊维菌素中毒时的药物排泄速率下降，从而进一步恶化伊维菌素的毒性作用。因此，ABCB-1Δ变异犬的症状减轻可能只依赖于从脑部扩散至输注的脂质中的浓度梯度。32 在临床症状出现前的早期ILE治疗可能会预防或减轻中毒的临床严重性。

猫  伊维菌素中毒罕见于猫，一般是过量给药导致的。34-36 在两个病例报告中（见Table 1），在标准治疗效果不佳后给予了ILE治疗。ILE的效果从临床症状短暂改善到极佳迅速的改善不等。34,35 在一个报道中，给20只有意外伊维菌素过量并同时有局部应用伊维菌素来治疗耳螨寄生的猫采取了完全不同的方案。36 所有的猫都使用了ILE快速推注治疗以预防伊维菌素介导的临床症状的出现。根据这个经验，研究者认为早期ILE给药来形成脂质池应作为猫伊维菌素中毒的初期管理方案之一。

其他药物治疗情景

人医中，ILE治疗常用于LAST治疗。兽医方面，只有一例猫的利多卡因心脏毒性病例报告，表明在兽医中这可能是不太常见的疾病。44

       一些有关非甾体类抗炎药中毒的病例报告比较有意思，因为它们支持脂质池/脂质载体假说。在一个报告中，给3只有可能有大萘普生过量的犬只使用了ILE治疗作为预防性措施。23 血清萘普生浓度在ILE治疗1小时后下降了超过60%。这些犬只均没有出现长期的胃肠道、肾脏、或神经症状。在一只犬布洛芬中毒的病例报告中，血清药物浓度在ILE输注完成后的2个小时内从190μg/mL的基础值降到了可测定范围之下。22

ILE治疗也被推荐用于巴氯芬中毒。54 2例犬和1例猫的病例报告声称ILE治疗可作为传统治疗的有效的辅助手段，虽然巴氯芬的脂溶性比较弱。31,42,43 在这些研究中均为对ILE治疗前后的血药浓度进行测量。

被试验证实可使用ILE作为辅助或主要治疗手段的药物中毒列表在不断的增加，近期的有地尔硫卓、大麻、以及合成大麻素中毒症；犬的震颤真菌毒素中毒（M.A. Dijkman, personal communication, Veterinary Poisons Information Service, 2016）；以及山羊的马醉木（Pieris japonica）中毒。向当地（兽医）毒物信息中心咨询有助于判断ILE治疗是否有助于某种药物/毒素的中毒。

兽医临床中的剂量

在动物中，ILE治疗尤其适用于有危及生命的临床症状的、且经过对临床症状的严重性和复发性评估认为标准治疗并未有明显作用时的辅助治疗。有推荐认为，在大量过量暴露、并出现严重后果（如，致命）时，ILE甚至可在临床症状出现前使用。36

（口服）药物介导神经毒性的剂量

兽医临床中需要ILE治疗的中毒主要是口服或皮下途径导致的，比如苄氯菊酯中毒（见Table 1）。静脉途径药物过量的血药浓度和药物动力学与肠道途径的差别很大。比如，口服过量的特征是吸收期更长，尤其是缓释剂型。有观点担忧早期ILE治疗在肠道药物中毒方面的作用，如经口腔、口胃与直肠途径，过量可导致胃肠道对毒素的吸收增加，促进全身性毒性的出现。58-60 在临床中，肠道途径的药物过量的早期治疗通常要更晚一些，且包含一些口腔净化措施（如，使用活性炭）

ILEs的治疗效果是剂量依赖性的，10%脂肪乳的效果相对不足，而30%脂肪乳的治疗效果要比20%的更好。15 目前肠道/口服药物过量的理想的静脉推注量、速度、以及随后的持续输注时间尚不明确。现在使用的剂量方案可能不是最佳的，也可能会随着我们对ILE治疗机制的更深入了解而变化。10,61,62

在兽医中，ILE最常用于苄氯菊酯、伊维菌素以及其他大环内酯类药物的长期神经毒性。Box 1列举了剂量方案以及有关最大安全剂量和输注速度的推荐。可使用脂血的程度来帮助确定ILE的剂量。

静脉药物介导心脏毒性的剂量

当出现了急性、有致命风险的心脏毒性时，在短时间内给予ILE是很重要的。Box 2中列举了人类在静脉LAST导致的心脏毒性方面的治疗方案。多个兽医文献均使用了该剂量方案。

副作用

注意

• 使用ILE可能会干扰其他治疗措施；脂质池/脂质载体的形成可能会影响到其他同时给予的脂溶性治疗药物。

• 在人类中，临床症状可能会在ILE治疗停止后再次出现。63 脂肪乳的清除可能会快于毒素的清除，这取决于特定毒素的药物动力学。分配系数大的物质倾向于在脂肪组织中蓄积，此时脂肪组织可能形成药物的蓄水池，在较长的时间内缓慢释放药物。因此，可能会在ILE停止后出现临床症状复发。

• ILE治疗导致的高脂血症可能会干扰常规的实验室测试。由于容量衰竭（电解质排斥效应）、浑浊、物理化学干扰、以及脂肪乳辅料的原因可能会出现各种分析干扰。64-66 如果可能的话，应在开始脂质治疗前就采取足够的血氧。在ILE治疗期间，将脂血血浆或血清以14,000×g的速度离心10分钟可以一处超过90%的甘油三酯，可能可以降低大多数测定值的干扰。64    

• 在人医中，美国食品与药品监管局规定，20%ILE在肠外营养的最大剂量不超过12.5mL/kg（成人）与15mL/kg（幼儿）。a 在中毒症中使用ILE是一种标签外做法，目前并没有相关的规定。在人医中，在治疗LAST时依旧遵循上述的肠外营养的限制规定；不过，考虑到其他的脂溶性药物中毒，也有病例报告使用了超过了该限制的剂量，大部分都没有严重的后果。61 人类可能可以很好地耐受高剂量ILE，大鼠中的半数致死量（LD50）为30分钟内快速推注67.7±10.7mL/kg。该剂量要明显高于目前药物中毒治疗的剂量。67 此外，ClinOleic 20%的产品信息说明书中也说更高的剂量是可以耐受的：“Single-dose toxicity was investigated in the mouse and rat to compare the LD50 of ClinOleic (refined olive oil and refined soybean oil lipid emulsion) 20% with that of 20% refined soybean oil lipid emulsion. LD50 values werecomparable at around 100 to 112mL/kg (corresponding to approximately20g lipid/kg) in both species with rapid infusion.”b

安全考虑因素

如果已知动物对任何一个成分过敏、或动物存在高脂血症、或脂肪清除/代谢速率较差、或可导致出血性倾向、或低钾血症、或低磷血症时，不得使用ILE。

不良反应

ILE的不良反应比较罕见，虽然有很多潜在的副作用但临床医生不能因为这些风险而不使用ILE。ILE的使用可能会出现两大主要的问题：污染以及对脂肪乳某一成分的直接反应

• 可通过遵循制造商规定的有关储存的规定，以及在使用中正确地无菌操作来尽可能避免微生物污染。68,69 污染的脂肪乳可导致局部（血栓性静脉炎）与全身性感染。

• 对脂肪乳或其中某个成分（如卵磷脂或大豆油等）的过敏或类过敏反应十分罕见。临床症状包括发热、嗜睡、低血压、以及心血管功能障碍。8

• ILE需要在相对较短的时间内推注完毕，因此可能会导致容量过载。如果担心出现容量过载，应在给予ILE的时候停止其他所有的输液、或降低ILE的给药速度。

• 过量的脂质可使内源性脂质清除机制超载，尤其是已知血浆脂质清除率下降的动物。这种情况通常被成为脂肪过载综合征，可见于给药速度超过0.11g/kg/h之时。8 ILE治疗的患者可出现持续的脂血，但不会有明显的后果。14 不过有报道，一只苄氯菊酯中毒与持续性高脂血症的猫在ILE治疗后出现了可以逆转的角膜脂质沉淀。30

• 在人类中，ILE通常可导致败血症患者与急性呼吸窘迫综合症患者出现神经性副反应以及肺功能的不良变化。8

• 有研究表明长期高脂血症可能会导致胰腺炎并发症；血浆淀粉酶浓度升高、胰腺炎风险和ILE使用之间的关系尚不明确。不过，毒物信息中心（Poison information centers）的轶事信息表明它们之间有潜在的相关性。9

• 和胰腺炎一样，毒物信息中心也有ILE治疗后出现溶血症的相关报道。9

• 脂肪乳的外渗可能会导致轻微的局部肿胀与疼痛。31

结论

ILE是脂溶性药物中毒的一种很有用的治疗方法。虽然目前有很多关于ILE正面效果的报道，但笔者的观点认为，当下依旧需要对脂肪乳的应用和有效性保持批判性态度。随之对其作用机制的理解不断深入以及在兽医临床中使用的普及，未来ILE可能会成为治疗脂溶性药物中毒的标准操作。在此之前，兽医们还是需要不断地报道ILE的临床应用并测定血药浓度以更客观地评价其有效性。

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