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The Fetus.net产科疑难病例（617）问题：胎儿皮质异常？

病例报告

    -发布日期：2024 年 11 月15 日 - 2024 年 11 月 29 日

   一名初产妇在怀孕 19 周时前来就诊，起初并无相关病史。经过进一步询问，才得知她的哥哥患有精神分裂症，而她的另一位男性亲属患有一种未确诊的神经系统疾病。

Question:：问题 ：胎儿皮质异常？

谢谢大家的参与，答案将在12月1日发布

Answer答案

     我们介绍一例因 L1CAM 基因突变导致的 X 连锁脑积水病例（X-linked hydrocephalus due to L1CAM mutation.）。

    我们的影像学检查显示：

①一名男性胎儿。

②存在侧脑室和第三脑室扩张。

③中间帆腔明显。

④胼胝体短小发育不良。

⑥拇指内收。

    明显的中间帆腔和拇指内收是典型表现，然而，拇指内收并非 L1 综合征的固定特征，有时仅短暂可见，不一定在整个产前阶段都存在。基于典型的表型特征， 根据特征表型，对 L1CAM 基因进行了 Sanger 测序，发现了致病突变。

Discussion讨论

• 先天性脑积水是颅内脑脊液的异常积聚，其发病率约为每 10000 例新生儿中有 4.65 例。

• 1949 年，比克斯（Bickers）和亚当斯（Adams）发现了一个家族中有六名男性亲属患有与中脑导水管狭窄相关的先天性脑积水，并推测其为 X 连锁遗传。

• ①X 连锁脑积水的特征是第三脑室和侧脑室均扩大、胼胝体发育不全、脑桥和延髓的皮质脊髓下行通路萎缩、主要表现为下肢痉挛、智力发育迟缓以及双侧拇指内收。

  ②它在每 1000 名男性新生儿中的发病率约为 0.02 - 0.04。1992 年，罗森塔尔（Rosenthal）等人首次报道了与 X 连锁脑积水相关的 L1CAM 基因的一种突变 。从那时起，X 连锁脑积水与 L1CAM 基因突变之间的关联已得到充分证实。

• 神经蛋白 L1 细胞黏附分子（L1CAM）是一种轴突糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族（IgSF），在神经元黏附、神经元迁移、生长锥形态、轴突生长和髓鞘形成等方面发挥着关键作用。

  
  

①L1CAM 基因突变可导致 “L1 综合征”，这是一种 X 连锁隐性遗传病，包含几种以脑积水为主的表型。它也被称为 CRASH 综合征，是胼胝体发育不全（Corpus callosum hypoplasia）、智力发育迟缓（Retardation）、拇指内收（Adducted thumbs）、痉挛（Spasticity）和脑积水（Hydrocephalus）的英文首字母缩写。

②L1 综合征包括 HSAS（伴有中脑导水管狭窄的脑积水，在线人类孟德尔遗传数据库编号 #307000）、MASA 综合征（智力发育迟缓、失语症、痉挛性截瘫、拇指内收，在线人类孟德尔遗传数据库编号 #303350）、SPG1（遗传性复杂性痉挛性截瘫 1 型，在线人类孟德尔遗传数据库编号 #312900）以及 X 连锁的胼胝体发育不全（在线人类孟德尔遗传数据库编号 #217990）。

• 人类基因突变数据库中已报道了 300 多种致病性的 L1CAM 变异体 。山崎（Yamasaki）等人描述了 L1CAM 突变的表型 - 基因型相关性，并将其分为三类：

  
  

  ①I 类是影响 L1 细胞质结构域的突变；II 类是该蛋白细胞外结构域的错义点突变；III 类是无义突变或移码突变，这类突变会在 L1 的细胞外结构域产生提前终止密码子，导致其跨膜结构域缺失以及 L1 与细胞表面的解离。

  
  

  ②在他们的研究中，作者发现与 I 类和 II 类突变相比，III 类突变更有可能导致严重形式的 L1 综合征。I 类突变患者的生存率明显高于 II 类和 III 类突变患者。

  
  

• 沃斯（Vos）等人同样发现，携带截断突变的儿童比携带错义突变的儿童更有可能在 3 岁前死亡。

• 多项研究已尝试明确哪些患者应接受针对 L1CAM 基因突变的基因检测。L1 综合征的六大典型特征包括：男性、拇指内收、脑积水、胼胝体异常（完全或部分发育不全，伴有或不伴有普尔布斯特束，胼胝体发育不良）、中脑导水管狭窄以及皮质脊髓束异常。

• 芬克（Finckh）等人回顾了 153 例疑似 X 连锁脑积水病例，发现 30% 的病例存在导致疾病的 L1CAM 基因突变。在有两名或更多患病家族成员的病例中，发现这些突变的比例为 74%；在具有三项或更多 L1 综合征特征的病例中，这一比例为 63%。在有三例或更多家族病例且具备两项或更多 L1 综合征特征的患者中，检测出突变的比率提高到了 93%。

• 沃斯（Vos）等人对 367 例疑似 L1 综合征患者进行了评估，发现 20% 的患者存在 L1CAM 基因的致病突变。在有脑积水阳性家族史且具备三项或更多 L1 综合征临床特征的患者中，85% 被发现存在 L1CAM 基因的突变。

• 阿德尔 - 比亚塞（Adle-Biasset）等人回顾了 138 例疑似 X 连锁脑积水病例，发现 41% 的病例存在 L1CAM 基因突变。他们报告了 L1 综合征六种体征的敏感度、特异度和阳性预测值，发现每种体征都具有较高的敏感度（88% - 100%）但特异度较低（10% - 54%），除了拇指内收的特异度为 73%。在出现五项或更多 L1 综合征特征的患者中，80% 可检测到 L1CAM 基因突变。

• 总之，对于有先天性脑积水家族史且至少具备两项 L1 综合征特征的男性胎儿，应考虑进行 L1CAM 基因筛查。我们所研究的病例是一名男性胎儿，具有 L1 综合征的三项典型表现，且家族中有不明神经系统疾病史，这促使我们进行了 L1CAM 基因检测。

• L1 综合征的鉴别诊断包括胎儿酒精综合征和中脑导水管闭锁谱系疾病。

  ①胎儿酒精综合征患者存在颅面部畸形且其母亲有酗酒史，这些表现是 L1 综合征所没有的。

  ②中脑导水管闭锁谱系疾病包括中脑导水管闭锁 - 分叉畸形，常伴有四叠体融合、菱脑联合、间脑联合以及胼胝体发育不全。

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文献组会汇报（小绿鲸文献阅读）

研究背景：

• 先天性脑积水是一种颅内脑脊液异常积聚的病症。X - 连锁脑积水具有多种特征，与L1CAM基因的突变相关，L1CAM基因的突变可导致“L1综合征”，包含多种表型，且不同类型的突变与疾病严重程度相关。

  
  

• 已有多项研究试图确定哪些患者应进行L1CAM突变的基因检测，不同研究得出了在不同条件下（如家族病例数、L1综合征特征数量等）的检测结果及相关比例。

  
  

• 然而，在实际的临床诊断中，仍存在与其他病症（如胎儿酒精综合征、导水管闭锁综合征）的鉴别诊断问题。

  
  

• 本案例中的男性胎儿具有L1综合征的三个典型表现且家族有未知神经系统疾病史，促使进行L1CAM检测，所以撰写本文旨在通过此案例进一步探讨X - 连锁脑积水与L1CAM基因的关系、基因检测的必要性以及相关的鉴别诊断等内容。

研究现状：

一、研究现状

1. 疾病关联明确

   - 先天性脑积水发病率约为4.65/10000，X - 连锁脑积水与L1CAM基因的突变关联已被确定。L1CAM基因的突变可导致“L1综合征”，包含多种以脑积水为主的表型。

2. 基因变异分类与表型关联

   - 已报道有300多种致病性L1CAM变异，并且有研究将其突变分为三类，不同类型突变与疾病严重程度相关，如Ⅲ类突变更易产生严重的L1综合征。

3. 基因检测筛选研究

   - 多项研究探讨了哪些患者应进行L1CAM突变的基因检测，如男性胎儿有先天性脑积水家族史且至少有L1综合征的两个特征时应考虑进行L1CAM筛查。

二、研究瓶颈

1. 特征特异性不足

   - L1综合征的六个典型特征除拇指内收特异性为73%外，其他特征敏感性高但特异性低（10 - 54%），这对准确诊断有一定影响。

2. 鉴别诊断复杂

 -  L1综合征与胎儿酒精综合征、导水管闭锁综合征鉴别诊断存在困难，如胎儿酒精综合征的颅面畸形和母体酗酒史等鉴别要点需要仔细甄别。

研究问题：

• 本文的研究问题是关于X - 连锁脑积水（由L1CAM突变导致）的相关研究。具体包括探讨X - 连锁脑积水的特征，如脑室扩张、胼胝体发育不良等表现；

• 研究L1CAM基因与X - 连锁脑积水的关联，L1CAM基因作为神经蛋白，其突变可导致“L1综合征”，包含多种以脑积水为主的表型；

• 分析L1CAM基因突变的类型（如Class I、Class II、Class III）及其与疾病严重程度的关系；

• 探讨哪些患者应进行L1CAM基因突变检测，通过回顾多个研究中的疑似病例，分析不同情况下L1CAM突变的检测率；

• 以及对L1综合征进行鉴别诊断，与胎儿酒精综合征和导水管闭锁综合征相区分等相关问题。

  
  

  
  

  研究方法和结果：

  研究方法：

  
  

• 1. 影像学检查：通过对胎儿进行影像学检查，如观察脑室、胼胝体等结构，来获取胎儿脑部结构信息，辅助诊断。

• 2. 基因测序：采用Sanger测序对L1CAM基因进行检测，这是一种常用的基因测序方法，可确定基因是否存在突变。

• 3. 病例回顾分析：回顾分析多组疑似X - 连锁脑积水病例，统计L1CAM突变比例等数据，以确定哪些患者应进行基因检测。

  
  

  研究结果：

  
  

1、研究结论：先天性脑积水发病率约为4.65/10000，X - 连锁脑积水与L1CAM基因突变有关。文中病例为男性胎儿，有L1综合征的三个典型表现及未知神经疾病家族史，经检测存在L1CAM基因突变。对于有先天性脑积水家族史且至少有两个L1综合征特征的男性胎儿应考虑进行L1CAM筛查。

2、研究的创新性：未体现明显创新性，主要是对X - 连锁脑积水的一个病例进行呈现，相关的基因、病症关联等多为引用前人研究成果。

3、研究的不足之处：文章主要是病例展示和对已有研究的综述，缺乏自身独特的研究方法或深入的机制探讨。在结论部分，只是基于已有研究提出筛查建议，未给出更多原创性的成果。

4、研究展望：后续可深入研究L1CAM基因不同类型突变与病症严重程度的具体分子机制。可扩大样本量进一步验证筛查建议的准确性。还可探索除家族史和典型症状外，其他可能影响L1CAM基因突变的因素。

5、研究意义：有助于提高对X - 连锁脑积水及L1综合征的认识，为有相关家族史胎儿的筛查提供参考依据，对相关病症的诊断和预防有一定的指导意义。

研究结论：

• 先天性脑积水是颅内脑脊液异常积聚，X - 连锁脑积水与L1CAM基因突变有关。

  
  

• L1综合征有多种表现型，其突变可分为三类，不同类型突变严重程度和患者生存情况不同。

  
  

• 多项研究探讨了应进行L1CAM基因检测的患者类型，综合来看，对于有先天性脑积水家族史且至少有两个L1综合征特征的男性胎儿应考虑进行L1CAM筛查。本病例中男性胎儿有L1综合征的三个典型表现且有未知神经疾病家族史，促使进行L1CAM检测。

  
  

• L1综合征的鉴别诊断包括胎儿酒精综合征和导水管闭锁综合征。

文献来源

1.【产科超声疑难病例】系列均来源 https://thefetus.net/ 网站，点击文末【阅读原文】可以访问英文原文病例。

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