《Radioogy andl Oncology》杂志2024年1月 06 日在线发表浙江省人民医院Zheng Wang，中国科技大学安徽省立医院Zheng Wang，江苏省人民医院 Qun Chen，南京医科大学明基医院 Yucun Zhu等撰写的《“夹心疗法”治疗运动区直径超过3cm的大的脑转移瘤(LBM)的中心研究。Multi-institutional study of 'Sandwich treatment' for motor area large brain metastases (LBM) with diameter over 3 cm.》（doi: 10.2478/raon-2024-0002）。
背景
本研究的目的是探讨“夹心治疗”策略治疗直径超过3cm(最小体积≥15 cm3)位于运动区的大型脑转移瘤(LBM)的有效性和安全性。
脑转移瘤(Brain metastases, BM)是成人最常见的颅内恶性肿瘤，也是癌症患者死亡的主要原因目前的指南建议，对于脑转移瘤数目有限但表现良好的患者，可单独采用立体定向放射外科(SRS)治疗。对于BM数小于10或总积小于4 cm3的患者，分割放射外科或两阶段立体定向放射外科(2-SSRS)可控制肿瘤生长，神经毒性低，不延误随后的全身治疗。
然而，对于直径超过3cm(最小体积≥ 15 cm3)且位于运动区域的大型BM (LBM)，即使是2-SSRS也仍然具有挑战性，风险主要来自于LBM的压迫和随之而来的肿瘤周围脑水肿，导致破坏性的颅内高压。此外，SRS诱发的脑水肿会增加颅内高压、肢体偏瘫和难治性癫痫的风险。同时，SRS会引起脑放射性坏死(RN)。这些潜在风险使得LBM患者难以在门诊接受2-SSRS治疗。SRS治疗后患者需要长阶段住院类固醇治疗，以控制肿瘤周围和SRS诱导水肿，改善症状，降低RN的潜在风险。
贝伐单抗是一种抗VEGF的单克隆分子药物，已被从业者用于肿瘤患者的抗肿瘤治疗。同时，其抗血管生成作用可用于SRS-水肿和RN的控制。为了帮助运动区LBM患者并缩短治疗疗程，来自四个伽玛刀中心的从业者开发了“夹心治疗”策略。该策略为一周疗程，包括2-SSRS，并在SRS间隙使用一次贝伐单抗。在本研究中，作者回顾性地回顾了接受“夹心治疗”的患者。本研究的目的是评估该策略的有效性和安全性。
患者及方法
从2016年1月至2023年3月，对在四家伽玛刀中心接受“夹心治疗”的患者进行回顾性研究。治疗策略为一周疗程，包括2阶段立体定向放射手术(SRS)，并在SRS间隙使用一次贝伐单抗。分析“夹心治疗”前后肿瘤体积和肿瘤周围水肿的变化。采用徒手肌力测试(Manual muscle testing，MMT)评分和Barthel指数(BI)评分评价患者运动和体力康复的变化。计算患者总生存阶段(OS)和肿瘤局部控制率(TLC)。采用Cox回归模型分析与TLC相关的危险因素。
病人
从2016年1月到2023年3月，对接受“夹心治疗”的LBM患者进行回顾性研究。纳入标准如下:患者(1)至少有一个新诊断的运动区脑转移瘤;(2)肿瘤直径大于3cm，既往无全脑放疗;(3)接受类固醇治疗以控制肿瘤或肿瘤周围水肿;(4)没有持续的全身治疗。由于回顾性观察研究主要关注运动区LBM的“夹心治疗”的有效性和安全性，因此无论是否接受过原发肿瘤治疗，符合纳入标准的患者均被纳入。本研究经浙江省人民医院机构伦理委员会批准(ZHRYRS 2022 No. 005)。
“夹心治疗”策略
“夹心治疗”是一个为期一周的疗程。2-SRS分别在第一次和第二次SRS时给予患者平均剂量13 Gy和12.5 Gy。在SRS的每个阶段，45% - 60%等剂量线覆盖了整个病变。第一阶段SRS治疗后3天使用贝伐单抗1次，目的是肿瘤生长和肿瘤周围水肿控制。贝伐单抗的剂量为5mg /kg，根据先前的研究建议为5 - 10mg /kg。靶体积由钆增强T1加权磁共振成像(MRI)获得。MRI T2-FLAIR显示脑水肿体积。
评价疗效和不良事件
根据修订后的RANO指南，肿瘤局部控制(TLC)失效定义为“夹心治疗”后T1增强MR垂直直径积增加20%测定放射性坏死(RN)的MRI灌注、PET结果及临床症状。采用徒手肌力测试(MMT)评分来评估患者的肌力变化。医学研究理事会(MRC)建议的量表使用数字等级0 - 5,0:无收缩;1)小而快或痕迹收缩;2)重力消除的主动运动;3)主动抗重力运动;4)对抗重力和阻力的积极运动;5)正常肌力[The scale proposed by the Medical Research Council (MRC) uses the numeral grades 0–5, 0: No contraction; 1) Flicker or trace contraction; 2) Active movement, with gravity eliminated; 3) Active movement against gravity; 4) Active movement against gravity and resistance; 5) Normal power.]。将上肢和下肢总分相加作为评价患者肌力的基线标准。Barthel指数(BI)用于评估放疗后患者早期康复情况总生存期(OS)定义为从患者完成“夹心治疗”到死亡的时间间隔。
结果
61例患者的72个病灶接受“夹心治疗”。第一、二阶段SSRS的中位处方剂量分别为13.0 Gy和12.5 Gy。“夹心治疗”时和3个月后的平均肿瘤体积分别为20.1 cm3和12.3 cm3 (P<0.01)。SRS一阶段和二阶段肿瘤周围平均水肿体积分别为12.6 cm3和5.2 cm3 (P<0.01)。患者MMT中位评分从“夹心治疗”开始时的6分提高到结束时的8分(P<0.01)， BI评分也由“夹心治疗”时的45分显著提高至3个月后的95分(P<0.01)。患者中位OS为14.0个月，3、6、12个月OS率分别为92.0%、86.0%和66.0%。3、6、12个月TLC率分别为98.4%、93.4%、85.3%。肺癌患者肿瘤复发的风险较低。“夹心治疗”后患者出血和放射性坏死的累积发生率分别为4.92%(3/61)和13.11%(8/61)。
病人的特点
2016年1月至2023年3月，共有61例72 LBM位于运动区，接受了“夹心治疗”。其中女性36例，男性35例。患者中位年龄为62岁(范围:34-81岁)。治疗前中位Karnofsky一般表现状态(Karnofsky performance status KPS)评分为60分(范围:50-80)。第一次和第二次SSRS的中位剂量分别为13 Gy(范围:11 - 15 Gy)和12.5 Gy(范围:11 - 14 Gy)。61例患者中位随访时间为18.3个月(6.3 ~ 47.9个月)。在贝伐单抗治疗后，所有患者均未发生意外颅内出血。详细的一般患者特征见表1。
肿瘤体积变化及瘤周水肿
在“夹心治疗”期间，第一阶段SRS和第二阶段SRS的肿瘤体积没有统计学变化。然而，3个月后，平均肿瘤体积从“夹心治疗”时的20.1 cm³(范围:17.2-29.7 cm³)急剧下降到12.3 cm³(范围:7.7-22.4 cm³)(P<0.001图1A);“夹心治疗”1- SSRS组和2-SSRS组的平均肿瘤周围水肿体积分别为12.6 cm³(范围:4.9-19.6 cm³)和5.2 cm³(范围:1.2-13.2 cm³)，差异有统计学意义(P <0.001;图2显示了一名运动区LBM患者接受“夹心治疗”，3个月后肿瘤周围水肿和肿瘤体积明显减少。
患者MMT评分和BI评分发生变化
患者MMT中位评分从开始时的6分(范围:5-8分)提高到“夹心治疗”结束时的8分(范围:7-10分)。患者的中位BI评分也从“夹心治疗”时的45分(范围:15-85)大大提高到3个月后的95分(范围:40-100)(P <0.001，图3b)。
患者OS、TLC及TLC预后因素
Kaplan - Meyer曲线如图4A所示，患者的中位生存时间为14.0个月，3、6、12个月的总生存率分别为92.0%、86.0%和66.0%。3、6、12个月TLC率分别为98.4%、93.4%、85.3%(图4B)。在单因素分析中，原发肿瘤类型(肺癌/乳腺癌/胃肠道癌)是TLC的预后因素。多因素分析显示，肺癌患者肿瘤复发风险较低[肺/乳腺:HR = 0.539, 95% CI:(0.339-0.812);肺/胃肠道:HR =0.784, 95%CI:(0.498-0.987)](表2)。
“夹心疗法”的副作用
“夹心治疗”的副作用主要包括贝伐单抗引起的出血危险和SRS引起的放射性坏死(RN)。而“夹心治疗”后，无患者发生意外颅内出血，累计出血发生率为4.92%(3/61)，以口腔和鼻腔出血为主。所有患者累积放射性坏死13.11%(8/61)，仅有3.3%(2/61)出现症状。
讨论：
近年来，SRS已被认为是脑转移瘤的有效替代治疗方法。对于直径为2-3 cm的脑转移瘤，分割或分阶段SRS是首选。Angelov等于2018年报道了2-SSRS法治疗脑转移瘤的代表性研究之一。在他们的病例系列中，54例患者的63个脑转移体积明显缩小，治疗后3、6个月的TLC率分别达到95%和88%;总的辐射副作用发生率为11%。另一项有代表性的研究由Serizawa等进行。他们比较了3阶段和2阶段伽玛刀放射治疗大BM的治疗结果，发现在患者的总生存期、肿瘤进展、神经死亡和与辐射相关不良事件方面没有差异。Dohm Amoren等报道了难以手术切除的BM的2-SRSS, 6个月和12个月局部治疗失效的累积发生率分别为3.2%和13.3%。Damron等在2022年的研究也支持2-SSRS对BM患者的有效性和安全性根据这些研究结果，2-SSRS治疗BM是令人满意的，局部控制失败率低。表3列出了8项采用2-SSRS策略治疗BM的研究。
列出的研究主要集中在2-SSRS的最佳处方剂量上。研究人员认为，减量策略适用于减轻SRS诱发的脑水肿和RN。然而，对于位于运动区的LBM, 2-SSRS策略可能不够。同时，常规的2-SSRS治疗疗程均超过1个月。在2-SSRS期间，当BM直径超过3cm且位于运动区时，患者可能需要接受更长的住院脱水和类固醇治疗。长期使用甘露醇和类固醇激素会给患者带来一系列副作用，延误患者后续的全身治疗，增加患者的治疗费用。另一方面，患者的颅内高压、神经功能障碍症状和难治性癫痫的风险使其难以在门诊接受SRS。
2-SSRS的副作用也不容忽视。SRS诱发的脑水肿会加重运动区LBM压迫引起的水肿，患者肢体活动能力下降，生活质量下降。Cho等指出，即使是BM的2-SSRS治疗策略也可能导致高达17%的RN，并影响患者的生活质量考虑到这些棘手的问题，我们引入贝伐单抗。Juan等应用贝伐单抗治疗SRS相关水肿，在MRI - T2FLAIR上发现脑水肿体积减少49.0%-66.0%。由于贝伐单抗可以减少病变周围的血管生成，它也可以降低脑RN的风险其抗血管生成作用可用于抑制肿瘤生长，与SRS治疗有协同作用。因此，“夹心治疗”策略在运动区LBM的治疗中具有明显的优势，特别是对于原发性肺腺癌患者。
本回顾性研究的结果证实了“夹心疗法”的有效性和安全性。结果表明，在SRS治疗间隙期间使用贝伐单抗可使肿瘤周围水肿中位体积减少38.8%(从12.6 cm³减少到5.2 cm³)。同时，反映患者体力活动的肌力评分也有明显改善。该策略将缩短整个治疗过程，同时保留患者的神经功能或改善他们的生活质量。原发性肺腺癌患者肿瘤复发风险明显降低。与以往的2-SSRS报道相比，如表3所示，本研究中位肿瘤体积最大，疗程最短，TLC与其他研究相似。本研究的6个月OS率和中位生存期超过了8个研究中的6个。
本研究中RN的发生率高于表3中列出的其他8个2-SSRS队列。主要原因可能是在这些队列中，患者的中位生存期较短，他们未能报告潜在的RN症状。相反，本研究中LBM均位于运动区，患者的SRS诱发症状可能更为明显。
研究的局限性
这项研究有几个局限性。首先，患者人数不多，会干扰影响统计分析的结果。其次，接受Sandwich治疗的患者可能随后接受不同的全身治疗，因此无法准确获取这些不同治疗对BM局部控制的影响权重。但在其他同类研究中无法避免，普遍存在于患者的治疗原因中。最后，关于SRS后贝伐单抗用于水肿控制的个体化剂量仍然存在争议。需要更大的队列和专业的前瞻研究来提供更令人兴奋的结果。
结论
“夹心疗法”治疗运动区大的脑转移瘤（LBM）安全有效。该策略可以快速改善患者的运动能力，增强患者的体能康复。
据我们所知，这是针对运动区直径超过3cm的LBM的“夹心治疗”策略的第一份报告。统计结果验证了该策略的有效性和安全性。该策略可显著提高患者的生活质量，大大缩短治疗间隔。然而，仍需要更大的队列进行前瞻性研究。
