《Journal of Neurosurgery》杂志 2023年12月 22日在线发表美国、法国、捷克、西班牙、埃及、土耳其、印度的Georgios Mantziaris , Stylianos Pikis , Chloe Dumot,等43位学者联合撰写的《脑动静脉畸形位置对重复、单次立体定向放射外科结果的影响:一项匹配队列分析。Effect of cerebral arteriovenous malformation location on outcomes of repeat, single-fraction stereotactic radiosurgery: a matched-cohort analysis》（）doi: 10.3171/2023.10.JNS231957. ）。
要点
•匹配后，患者良好的预后和AVM闭塞率在深部AVM队列中显著降低。
•在深部AVM队列中，潜伏期出血和RICs更频繁发生，但没有统计学上的显著差异。
•迟发囊肿形成率相似，但在深部AVM队列中发生时间明显较晚，因此建议进行MRI纵向随访。
目的:
原发性立体定向放射外科治疗(SRS)后，深部动静脉畸形(AVMs)的副反应发生率较高，畸形血管巢闭塞率较低。本研究的目的是评估和量化AVM位置对重复SRS结果的影响。
脑动静脉畸形(Cerebral arteriovenous malformation, AVM)的位置已被证明显著影响疾病的自然史，深部动静脉畸形患者(即丘脑、基底神经节、脑干、胼胝体和小脑深部的动静脉畸形)比浅表病变患者出血率更高。虽然显微外科手术切除是首选的一线治疗方法，并且对于精心挑选的患者是可以治愈的，但切除深部病变是具有挑战性的，并且与高并发症发病率有关。血管内治疗很少是一种确定性的治疗方法，而主要用作切除或立体定向放射外科(SRS)的辅助治疗。我们之前报道过，在初始主要的SRS治疗后部分闭塞的AVM的治疗中应考虑重复SRS治疗。此外，我们确定了深部AVM患者的不良预后率较高，病灶闭塞率较低。本回顾性匹配队列分析的目的是评估AVM位置对具有相似血管结构特征和放射外科治疗参数的AVM残余患者进行重复SRS治疗的结果的影响。此外，本研究旨在确定SRS处方剂量和AVM体积截断点，可能用于指导最佳放射外科治疗和患者选择。
方法:
这项回顾性、多中心研究纳入505例AVM患者，采用重复、单次SRS治疗。终点为畸形血管巢闭塞、潜伏期出血、放射性改变(RICs)和良好的预后。根据AVM的位置将患者分为深部(脑干、基底神经节、丘脑、小脑深部和胼胝体)和浅表组。根据体积、重要功能区位置和处方剂量的协变量平衡分数，将队列1:1匹配。
研究人群与设计
这项回顾性、多中心研究遵循加强流行病学观察性研究报告(STROBE)声明。根据合理要求，通讯作者可以提供研究数据。来自国际放射外科研究基金会的14个中心提供了505例AVM患者的数据，这些患者接受了重复、单次SRS治疗未完全闭塞的AVM。从各自的机构伦理审查委员会获得了本研究共享去身份化数据的伦理批准。回顾性地回顾了机构放射外科数据库，并检索了1987年至2022年间治疗的AVM患者的数据。由于本研究为回顾性研究，故未征求知情同意。随后将未确定的机构数据汇总并独立检查是否存在矛盾心理。排除标准是任何容量或剂量分期治疗，以及重复治疗后缺乏临床和/或放射学随访。
数据收集
收集和分析的数据包括患者特征和相关病史、AVM特征和放射外科参数。计算每个畸形的Spetzler-Martin评分和Virginia放射外科AVM评分。使用Spetzler-Martin分级系统确定重要功能区位置。
结果定义和患者随访
研究结果包括潜伏期出血、放射性改变(RICs)和良好的患者预后，定义为无SRS治疗后出血或症状性RIC的闭塞。脑血管造影通常是基于病灶闭塞的证据进行随访MRI。当患者拒绝DSA时，仅用脑MRI证实闭塞。RICs(包括畸形血管巢高信号或迟发囊肿形成)根据是否存在相关的新神经症状或先前存在的神经功能障碍的恶化分为无症状或有症状。潜伏期出血被记录并定义为SRS后任何与AVM相关的颅内出血。在影像学证实AVM闭塞后，对患者进行脑MRI监测，以确定长期并发症(如放射相关肿瘤或迟发性囊肿形成)。
统计分析和协变量平衡
使用R语言(版本4.1.0)和RStudio进行所有统计分析。变量按类型汇总:分类变量汇总为数量(百分比)，连续变量汇总为中位数/IQR。采用Shapiro-Wilk检验建立连续变量的正态性。缺失的数据没有被输入。纳入研究的患者(n = 505)根据所治疗的动静脉畸形的位置分为两组(位于脑干、丘脑、基底神经节、小脑深部和胼胝体的动静脉畸形的深部组和位于大叶和小脑浅表的动静脉畸形的浅表组)两个队列之间的协变量平衡是在多变量logistic回归模型的基础上进行的，该模型包括已知影响放射外科结果的变量(利用处方剂量、AVM的体积，和重要功能区的位置)。我们采用最优配对方法，以1:1的比例对患者进行配对。图1给出了基于协变量平衡评分的患者流程图。通过图形检验和比较组间的标准化平均差异和方差比，确定匹配样本中协变量平衡的改善。此外，我们根据需要使用卡方检验、Fisher精确检验或Wilcoxon秩和检验来评估匹配样本中组间个体协变量之间的平衡。
协变量平衡后，使用cprsk包构建累积关联函数并进行竞争风险分析。然后，绘制每个结果测量值的两个队列的累积关联函数曲线，并使用Gray检验对两个曲线进行比较。由于SRS的有效性通常在随访3- 5年后评估，因此我们使用Aallen -Johansen估计器计算了所有结果的3年和5年累积概率率。将这些固定时间率与z检验进行比较，并计算其差异(深度减去表面)的95% CI。每位患者的风险时间以重复治疗日期为起点，以任何竞争事件(AVM出血、RIC、再治疗、闭塞或死亡)的发生或最后一次随访(审查)为终点.
如前所述，我们使用原因特异性风险模型和Fine-Gray亚分布风险(SDH)模型对有利结果进行了回归分析。使用双向逐步选择过程对多变量模型进行变量选择。采用舍恩菲尔德残差和修正加权舍恩菲尔德残差( Schoenfeld residuals and modified weighted Schoenfeld residuals.)对模型的比例风险假设进行了评价。
结果:
配对后，每个队列中仍有149例患者。在深部AVM队列中，有利结果的5年累积概率率(概率差-18%，95% CI -30.9至-5.8%，p = 0.004)和AVM闭塞(概率差-18%，95% CI -30.1%至-6.4%，p = 0.007)显著降低。在出血的5年累积概率率(概率差3%，95% CI -2.4%至8.5%，p = 0.28)或RICs(概率差1%，95% CI -10.6%至11.7%，p = 0.92)方面未观察到显著差异。深部AVM迟发囊肿形成的中位时间较长(深部62个月vs浅表12个月，p = 0.047)。
未匹配的患者队列
完整队列包括505例患者(254例男性[50.3%])，他们接受了针对AVM残余的重复单期SRS治疗。中位(IQR)患者年龄为34(15)岁。中位病灶直径为15 (12.6)mm，体积为1.1 (2.3)cm3。处方中位剂量为20 Gy，等剂量线为50%(10%)。
匹配的患者队列
在按病灶体积、AVM重要功能区位置和处方剂量进行1:1的协变量平衡后，每个队列中仍有149例患者(补充图1)。表1和表2提供了两个队列的特征和差异的详细信息。深层队列患者的中位(IQR)年龄为28(23)岁，明显小于浅层队列患者的35(17)岁(p<0.001)。中位数AVM体积(深部0.9立方厘米(2.1)和浅表1立方厘米(2.1),p = 0.3)和平均处方剂量照射病灶(深部20[5]Gy vs浅表18 [4.2]Gy, p = 0.97),两组之间没有显著差异(表1)。临床中位数(深部53[49]个月vs浅表的49[68]个月,p = 0.44),磁共振(深部49[52]个月vs浅表42[58]个月,p = 0.64),和DSA(深部37[32]个月vs浅表的38.5(26.3)个月,p = 0.88)随访时间在两个队列之间具有可比性(表2)。
有利的结果
最后随访时，64例(43%)深部动静脉畸形患者和85例(57%)浅表动静脉畸形患者预后良好。在深部AVM队列中，总体(p = 0.004)和5年(概率差- 18%，95% CI - 30.9至- 5.8%，p = 0.004)有利结果的累积概率率显著降低;3年的概率率相似(概率差- 4%，95% CI - 14.9%至7.3,p = 0.51)(表3，图1)。
在多变量SDH分析中，病灶体积超过2 cm3 (>2 cm3但≤4 cm3, SDH 0.6, 95% CI 0.38 ~ 0.95, p = 0.028;体积>4 cm3, SDH 0.42, 95% CI 0.22 - 0.79, p = 0.007)和深部AVM位置(SDH 0.61, 95% CI 0.44-0.85, p = 0.003)都是对随时间推移出现有利结果的概率有负面影响的独立因素。另一方面，第一次SRS治疗后的RICs病史(SDH 1.58, 95% CI 1.1-2.27, p = 0.01)对有利结果的概率有积极影响。在病因特异性危险模型中，病灶体积和深部位置也是与较低预后发生率相关的独立因素(补充表1)。
动静脉畸形闭塞
共有74例(49.7%)深部动静脉畸形患者和91例(61.1%)浅表动静脉畸形患者实现了动静脉畸形闭塞。在深部AVM队列中，总体(p = 0.008)和5年(概率差- 18%，95% CI - 30.1%至- 6.4%，p = 0.007)累积闭塞概率率显著降低；3年概率相似(概率差- 4%，95% CI - 15.9%至7.3%，p = 0.47)(表3，图2)。
潜伏期AVM出血
深部动静脉畸形14例(9.4%)、浅表动静脉畸形6例(4%)在潜伏期出血(p = 0.09)。在2例(1.3%)深部AVM队列患者中，尽管DSA证实AVM闭塞，但仍发生出血。总体(p = 0.053)、3年(概率差2.1%，95% CI - 2.5%至6.7%，p = 0.37)和5年(概率差3%，95% CI - 2.4%至8.5%，p = 0.28)累积出血概率在队列之间相似(表3，图3)。2例(1.3%)深部动静脉畸形患者接受血肿清除术和AVM切除术，而2例(1.3%)深部动静脉畸形患者发生了致命性出血。
放射性改变（RICs）和迟发囊肿形成
此外，在深部AVM队列中有41例患者(27.5%)和浅表AVM队列中有37例患者(24.8%)发现放射性改变（RICs），中位发生时间相当(深度9[17]个月vs浅表9[7]个月，p = 0.28)。总体(p = 0.7)、3年(概率差1%，95% CI - 11.2%至9.7%，p = 0.89)和5年(概率差1%，95% CI - 10.6%至11.7%，p = 0.92)出血的累积概率率在队列之间相似(表3，图4)。两个队列中的大多数RICs均为无症状或轻度症状(如头痛);在最后一次随访中，与局灶性神经功能障碍或癫痫发作相关的RICs发生率无统计学差异(深部6% vs浅表5.4%，p = 0.99)。在最后一次随访中，这两个队列的迟发囊肿形成率相似(深部3.4% vs浅表3.4%，p<0.99)，但深部AVMs组的中位囊肿形成时间明显更长(深部62个月vs浅表12个月),(P = 0.047)。
讨论：
位置对闭塞率的影响
根据显微外科和栓塞研究，动静脉畸形的位置对患者的预后有显著影响。另一方面，其对放射外科结果影响的证据是相互矛盾的，一些研究报告初始主要性和重复SRS治疗后深部AVM的闭塞率较低，而其他研究报告则没有关联。先前的研究显示处方剂量与AVM闭塞之间呈S形曲线关系，这表明，由于治疗团队不愿意向重要功能区病变的患者提供高处方剂量，重要功能区位置间接导致SRS治疗失败。
在对298名接受单次重复SRS治疗的脑AVM患者的匹配队列分析中，深部AVM患者的总体(p = 0.008)和5年(概率差- 18%，95% CI - 30.1%至- 6.4%，p = 0.007)累积闭塞率显著降低，5年闭塞率为47%，而相对的非深部AVM患者的5年闭塞率为65%。此外，尽管处方剂量、AVM体积和重要功能区位置足够平衡，但仍观察到这种显著的闭塞率差异。这一发现表明，除了已知的处方剂量、病灶体积和重要功能区位置等因素外，还有其他因素影响放射外科手术的结果。在各种研究中，引流静脉的模式被认为是与SRS治疗失败相关的一个因素。分析AVM血管结构(例如，引流静脉的数量和模式，供血动脉的数量)和MRI衍生的血流动力学参数(例如，血流动力学，血管内压力梯度和湍流)可能会进一步阐明SRS治疗失败的原因，个性化治疗方案，以及提高闭塞率。
AVM出血
脑深部AVM的自然病程比浅表部位的更具进袭性，据报道，SRS治疗前出血的发生率在67%至92%之间。血流动力学和血管结构特征的差异被认为是出血发生率增高的可能原因。根据先前的报道，在本研究中，更深部的AVM患者在重复SRS治疗之前有明显更多的出血(53.7% vs 41.6%， p = 0.04)。
考虑到SRS治疗前AVM破裂的风险增加，并且由于先前的AVM破裂已被证明会增加潜伏期出血的年发生率，可以预期，深部AVM患者在潜伏期的出血率会明显更高。事实上，两项大型多中心回顾性研究得出结论，AVM的初始主要性SRS与治疗后出血相关，但尚不完全清楚这种关系背后的病因。一些因素，如完全深静脉引流，以及引流静脉的数目和它们的直径，被认为是增加出血风险的因素;然而，这些数据并没有在本研究中被收集和评估。
在本研究中，当我们考虑到预测SRS治疗后出血的其他因素(如病灶体积、处方剂量)时，深部AVM队列的5年累积出血概率较高；然而，这一发现没有达到统计学意义(概率差异为3%，95% CI - 2.4%- 8.5%， p = 0.28)。值得注意的是，出血的独立预后因素，深部静脉引流率(65.1% vs 34.9%， p<;0.001)和既往出血，在深部AVM队列中显著升高。此外，初始主要性和重复SRS治疗的实体在其组织病理学特征方面有所不同，辐照血管显示平滑肌细胞增殖增加和管腔狭窄，这些发现与较低的出血风险有关。因此，可以想象，这项研究在检测重复放射外科治疗后出血风险的差异方面能力不足。
RICs（放射性改变）和迟发囊肿形成
据报道，脑干、丘脑和基底节区AVM的初始主要性放射外科治疗后，辐射损伤的发生率和严重程度要高得多。然而，重复放射外科后AVM位置与RICs（放射性改变）之间没有显著关联的报道。在该队列中也观察到类似的趋势，两组之间RIC的5年累积概率率无统计学意义差异(概率差为1%，95% CI - 10.6%至11.7%，p = 0.92)。关于延迟囊肿形成，尽管最后随访的发生率相似(深部3.4% vs浅表3.4%，p = 0.99)，但深部AVM组形成的中位时间明显更长(深部62个月vs浅表12个月，p = 0.047)。
有利的结果
我们最近报道，AVM位置是重复SRS治疗后患者预后良好的重要预后因素。在本研究中，我们试图量化这种差异的影响。尽管根据位置、AVM体积和处方剂量匹配患者，但5年累积预后良好的概率率明显有利于浅表AVM(概率差为- 18%，95% CI为- 30.9至- 5.8%，p = 0.004)。需要评估不同的治疗策略，包括增加深部动静脉畸形的处方剂量，以提高闭塞率和良好的患者预后。
局限性
虽然由于研究的多中心性质，个体中心实践偏倚的影响应该得到部分控制，但由于回顾性研究设计，选择偏倚可能仍然存在。值得注意的是，纳入的患者使用各种伽玛刀模型进行治疗，并且计划使用不断发展的神经成像模式进行治疗，因此可能影响患者的预后。没有集中进行MRI和DSA随访扫描的解释，因此可能会在解释闭塞时引入偏倚和可变性。此外，由于确诊性血管造影通常在MRI上怀疑闭塞后进行，到闭塞的时间可能被高估。尽管AVM的位置明显影响患者的预后，但仍不清楚潜在的因素是什么。畸形血管巢内血流动力学和血管结构的差异——这些特征被认为会影响治疗结果——在目前的研究中没有对它们的作用进行广泛的评估。本研究中大多数治疗的动静脉畸形病灶体积小，因此结果可以很容易地推广到类似的病变。然而，鉴于单次重复SRS很少用于超过10 cm3的AVM，我们认为我们的结果应该适用于临床实践中的绝大多数此类患者。虽然在两个队列中没有观察到出血和RIC发生率的显著差异，但本研究可能不足以检测AVM位置对其发生率的影响。
结论:
与重复SRS后的浅表病变相比，位于深部的AVMs的良好预后和闭塞率明显较低。虽然两个队列的潜伏期出血率和RICs相似，但深部AVM患者出现迟发囊肿形成的时间较晚。
