近年来，相分离已成为生物室形成的一种新方法，具有为“劳动力”（即生物分子）提供特定“车间”以参与细胞内部署的巨大潜力。越来越多的证据表明，相分离可以促进细胞内无膜室的构建，并介导与膜结合细胞器的串扰。由于这些物理屏障，这些隔室可以通过在不同的位点局部集中生物分子来激活或抑制细胞内反应，为药物干预提供了一条创新的道路。在这些生物分子中，脂类表现出更多的亲脂性，并作为膜框架、能量储存器和信号信使，参与炎症、癌症和其他代谢疾病。典型的脂质分离通常发生在膜系统中，称为脂筏，它是富含胆固醇、饱和鞘脂和几种蛋白质的微结构域。脂筏的结构是不均匀的和刚性的，并且可以部分地被位压破坏。然而，更有利于脂质储存和交换的流体脂质结构域仍然很少被探索。
脂质是一种典型的两亲性分子，其相分离是生物系统两亲性自组装的关键前体，影响其与其他生物分子的相互作用。但目前，由于脂类的高混相性，精确控制其在流体共组装中的相分离仍然很困难。由于金属配合物在形态、光学和治疗等方面具有多种特性，金属基脂质在调节脂质行为方面具有很大的潜力。它们的亲水结构域具有磷脂头的功能，由具有催化、荧光和运输特性的金属部分组成，并且与天然脂类也表现出比有机分子更强的电子相互作用。因此，这种金属基脂质可用于精确控制多脂质共组装过程，包括混溶性和相变。在此基础上，有研究开发了一种两亲性的锰（II）复合脂质，促进微配位聚合物的形成，用于精确操纵活细胞质膜上的刚性人工脂质结构域。他们进一步研究了通过在天然脂质膜内共组装单链锰（II）基脂质的流体-流体相分离现象，强调了金属复合物核在诱导脂质相分离中发挥的关键作用。然而，能够诱导和监测脂相分离的发光金属基脂质的开发仍未得到探索。受此启发，研究目标是设计类似性质的金属配合物，并随后操纵细胞内脂质的行为。
Ru-LipM通过脂相分离介导的自噬-铁死亡级联诱导免疫治疗的机制（图源自Advanced Science ）
局部脂质代谢首先受到富脂区室独特成分的影响。在肿瘤细胞中，为了满足快速增殖的巨大需求，会增加从头脂肪生成、脂肪酸（FA）摄取和脂肪酸氧化（FAO）。脂质代谢的改变也建立了细胞器和细胞死亡途径之间的信号网络。外源性脂质会在内质网（ER）中重新合成甘油三酯（TGs），在高尔基体中修饰并储存在脂滴（LDs）中。含TGs的LDs被隔离在自噬体中并传递给溶酶体，溶酶体介导中性脂质水解，在脂噬过程中补充能量。此外，高脂肪饮食还会上调脂肪生成、脂肪分解和FA运输，进一步诱导内质网应激，激活自噬和凋亡。同时，对谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）脂质修复系统的药理学扰动可以选择性地驱动肿瘤细胞中含有多不饱和脂肪酸（PUFA）的磷脂的过氧化，导致高水平的活性氧（ROS），从而引起铁死亡。此外，脂质代谢还参与炎症和免疫调节，通过适当的干预有助于免疫抑制肿瘤微环境。这些生物过程与蛋白相分离密切相关，而与脂相分离的关系尚不清楚。
研究设计了三个基于饱和烷基链的Ru（II）脂质模拟物来干预肿瘤脂质代谢。Ru-LipM作为一种人工中链脂质，可以通过烃链熔融相变诱导天然脂相分离，生成亲脂性无膜结构域，并伴有多不饱和脂质富集和铁蛋白自噬阻滞。在低剂量照射下，Ru-LipM触发自噬酶体内铁蛋白的自噬降解，并激活芬顿反应，过氧化多不饱和脂质。这一过程伴随着GPX4的失活和酰基辅酶A合成酶长链家族成员4 （ACSL4）的上调，最终导致免疫原性铁凋亡。Ru-LipM引起的强大的先天和适应性免疫反应表明其在体内具有巨大的抗肿瘤能力。据所知，这是第一个可以在活细胞中诱导和监测脂相分离的小分子，随后通过光照射引发免疫反应的报道，这为金属基免疫激活剂通过生物模拟策略建立了新的途径。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202411629
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