T细胞在免疫检查点阻断和嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞介导的抗癌免疫治疗中起着重要作用。T细胞在肿瘤部位的积累、增殖和持久性在决定治疗结果方面起主要作用。然而，实体瘤的免疫抑制性肿瘤微环境会诱导T细胞耗竭或功能障碍，导致大部分接受免疫治疗的患者出现抗癌免疫反应不足。因此，迫切需要消除免疫抑制信号以活化实体瘤中T细胞（尤其是CAR-T细胞）。
造血祖细胞激酶1（HPK1）或丝裂原活化蛋白激酶1（MAP4K1）的抑制剂已被证明具有增强抗肿瘤活性的能力。HPK1主要在造血谱系细胞（如T细胞、树突状细胞、B细胞和各种其他免疫细胞）中表达，未在任何主要器官中表达。近期研究发现HPK1是一个负反馈回路，限制了T细胞受体信号的强度和持续时间。HPK1敲除小鼠和激酶抑制剂均可增强T细胞活性并增强抗肿瘤免疫反应。因此，开发一种高特异性的小分子来降低HPK1水平意义重大。
临床上，口服给药不仅使用方便、剂量调整容易，还可以灵活地改变给药频率，被认为是最理想和无痛的给药方法。然而，仍未解决如何进一步增强治疗效果和提高给药可行性的问题。该研究开发了一种口服给药的HPK1靶向蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），这是一类能够以高活性、选择性和安全性降解靶蛋白的化合物。口服PROTAC（P1）后，小鼠T细胞中的HPK1被降解，减少了HPK1形成的负反馈回路，并增强T细胞受体信号传导的强度和持续时间。P1协助CAR-T细胞纤维蛋白凝胶喷雾抑制NSG小鼠手术后实体瘤的复发，协助免疫检查点抗体（抗-PD-L1）抑制BALB/c小鼠肿瘤的生长。合成的P1分子量为764.34，可通过胃肠道吸收，绝对生物利用度为31.5%。
在体外，P1可以高效、选择性地降解CAR-T细胞和Jurkat细胞中的HPK1，并在1000nm浓度下将干扰素γ（IFN-γ）产量分别提高到2.9±0.3倍和14.1±2.1倍。体内实验中，在术后HeLa细胞系来源的人宫颈癌模型中评估了P1增强CAR-T细胞抗癌活性的能力。将CAR-T细胞装载在肿瘤切除后空腔中原位形成的纤维蛋白凝胶中，随后口服给药的P1触发CAR-T细胞中HPK1的高效降解，并实现CAR-T细胞在肿瘤部位的延长保留和促炎细胞因子水平升高。因此，P1和CAR-T细胞的协同应用有效抑制了实体瘤的复发，实现了50%的完全应答。口服P1还通过增强T细胞的浸润和活性，显著增强了抗PD-L1对BALB/c小鼠中CT26实体瘤的抗癌活性。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adma.202411454
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