环境因素是颅颌面畸形发生的重要因素之一，维生素A是重要的营养物质，母体维生素A缺乏可导致颅颌面畸形。视黄酸是维生素A的体内代谢产物，通过视黄酸受体（Retinoic acid receptor, RAR）介导的视黄酸信号通路发挥功能。该研究聚焦视黄酸在全身骨骼中的作用，发现成骨细胞视黄酸失活导致小鼠松质骨密度升高、骨髓腔狭窄、皮质骨变薄、骨骼抗力性明显降低。上述表型与骨硬化症病人及既往骨硬化症动物模型的病理表现高度匹配。
骨硬化症表现为骨密度增高、骨脆性增大、颅颌面畸形、贫血、反复感染等，恶性死亡率高达70-80%，既往普遍认为破骨细胞功能缺陷或数量减少是其始发病因所在，即“intrinsic defect”，目前仅能通过骨髓移植进行治疗。但既往研究发现，骨髓移植对部分病种缺乏疗效，且部分病人破骨细胞体外培养并无功能障碍，提示骨硬化症存在非破骨细胞始发的其他病因，新英格兰杂志将这一现象称为“extrinsic defect”，而其机制尚不清楚。
抑制成骨细胞维甲酸信号导致骨小梁骨密度异常增加（图源自Bone Research ）
作者运用显性负突变及条件性表达技术，构建了成骨细胞条件性视黄酸受体失活小鼠模型。通过综合分析视黄酸失活小鼠骨基质单细胞测序、成骨细胞转录组测序、颅顶骨组织转录组测序，结合双标染色与原位杂交技术，发现该小鼠松质骨与皮质骨成骨活性与破骨活性均减弱。筛选鉴定了分泌型卷曲相关蛋白4（Secreted Frizzled Related Protein 4, Sfrp4）这一下游关键靶点，回补SFRP4可挽救成骨细胞视黄酸信号失活导致的成骨分化能力减弱。运用小鼠骨髓单细胞测序，联合流式细胞技术，发现模型小鼠红细胞谱系中最上游的红系祖细胞（Megakaryocyte–Erythroid Progenitor, MEP）数量减少，进而导致红细胞谱系数量与功能异常，造成贫血。通过血细胞计数、骨髓单细胞测序联合流式细胞分析，发现模型小鼠外周血浆细胞等B淋巴细胞数量减少，脾脏成熟B淋巴比例减少，骨髓B淋巴细胞分化过程受阻，进而造成免疫系统紊乱。
江凌勇团队还阐明了视黄酸信号失活导致颅颌面畸形的新机制，揭示了成骨细胞视黄酸信号失活通过细胞自调控影响成骨、通过成骨-破骨交互作用影响破骨的生物学过程，这一研究前期发表在了口腔领域权威期刊 Journal of Dental Research 上。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41413-024-00353-5
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