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新出现的证据表明，癌细胞可能在形成传统的大转移瘤之前就开始传播。然而，早期播散性癌细胞（DCCs）向转移性肿瘤的播散和转移的机制仍然知之甚少。
2024 年 11 月 16 日，香港大学李嘉诚医学院关新元、刘蓓蕾共同通讯在 Nature Communications （IF=14.7）在线发表题为 “GPRC5A promotes lung colonization of esophageal squamous cell carcinoma” 的研究论文。该研究发现食管鳞状细胞癌（ESCC）的早期肺dcc表现出滋养细胞样的“肿瘤植入”表型，这促进了它们的传播并支持转移生长。
值得注意的是，过表达GPRC5A的ESCC细胞表现出更好的植入性和持久性，导致肺部的大转移。在148例ESCC患者的临床研究中，GPRC5A水平升高与预后较差相关。在机制上，GPRC5A被发现可能与WWP1相互作用，促进LATS1的多泛素化和降解，从而激活转移所必需的YAP1信号通路。重要的是，用CA3或TED-347靶向YAP1轴可显著减少早期植入和宏观转移。因此，GPRC5A/WWP1/LATS1/YAP1通路是ESCC肺转移治疗干预的关键靶点。
转移是导致癌症相关死亡的关键因素，是各种癌症类型的重要预后指标。肿瘤转移的过程需要一系列复杂的步骤，其中癌细胞从原发肿瘤部位分离，进入血液循环形成循环肿瘤细胞（ctc），从血管外渗，最终定植到远处器官。认识到肿瘤转移是一个高度选择性和低效率的过程是至关重要的，只有一小部分癌细胞具有成功穿越所有阶段并在远处建立自己的能力。这些具有转移能力的癌细胞的特征和行为在很大程度上仍然未知。食管癌，特别是食管鳞状细胞癌（ESCC），是造成转移性癌症负担的重要因素，是全球男性癌症相关死亡的第七大原因。尽管治疗方式有了进步，但所有食管癌患者的总体5年生存率仍然很低，约为20%。被诊断为ESCC并有远处转移的个体可能会有一个可怕的预后，仅仅5年生存率不到5%。迫切需要探索ESCC远处转移的机制，以造福晚期ESCC患者。ESCC的不良表现包括肺转移、淋巴结和肝转移，这给患者的治疗带来了巨大的挑战。ESCC肺转移的复杂性来自于对这一现象的潜在机制理解不足。GPRC5A通过WWP1-LATS1-YAP1信号轴介导ESCC细胞着床和定植的机制示意图。（图源自Nature Communications）
为了探讨ESCC肺转移过程中肿瘤细胞的表型进化，作者建立了小鼠肺转移模型。通过收集小鼠静脉注射后不同时间点（0小时、6小时、48小时、77天和145天）的肺肿瘤细胞，并进行单细胞RNA测序（scRNA-seq），构建ESCC肺转移的综合动态图谱。值得注意的是，肿瘤细胞在6小时和48小时表现出与胚胎着床基因相似的表达谱上调趋势，同时胚胎着床相关功能（EI）也出现上调。众所周知，滋养层介导的囊胚着床过程是胚胎发育和着床的关键步骤，涉及应激反应、贴附、粘附、迁移和侵袭等重要亚过程。早期肿瘤植入（TI）与EI也有共同的过程，包括抗刺激反应、炎症、附着、迁移和侵袭，两者之间存在密切的联系。研究表明，作为胚胎着床的关键介质，滋养细胞表现出类似于癌细胞的行为。此外，先前的研究结果表明，某些流产药物，如米非司酮和选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬，可以阻碍EI，可能作为癌症转移的化学预防剂。ESCC肺转移的“种子和土壤”和“过渡”方面与胚胎着床具有惊人的相似性，但在肺转移过程中模拟胚胎着床的肿瘤细胞过程仍未被探索。至于早期传播，作者从模型中的上调基因池中进行了选择，重点是GPRC5A。该基因在滋养细胞介导的囊胚着床过程中表现出高表达水平。GPRC5A是G蛋白偶联受体家族C型5A的成员，被称为维甲酸诱导蛋白。鉴于维甲酸的生物合成和代谢在受精和囊胚发育的各个阶段发挥着重要作用，GPRC5A受到了广泛关注。在癌症中，GPRC5A被认为具有多种作用，在肺癌中作为肿瘤抑制基因，在膀胱癌和结直肠癌中作为癌基因被研究。尽管有这些研究，但GPRC5A在ESCC肺转移中的具体作用尚未得到研究。因此，全面探索GPRC5A在ESCC肺微转移中的功能和机制，可以为ESCC转移的治疗提供潜在的靶点和前景。作者的研究旨在揭示肺ESCC肿瘤植入的关键基因、途径和机制，重点研究GPRC5A及其下游效应物。通过该研究，旨在揭示ESCC在肺转移中的未被发现的行为，为跟踪肺转移治疗的有效性提供预测指标，并提出一种有希望的治疗策略。参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-54251-9![]()
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